유효 성분: 트라스투주맙
수액용 농축액용 허셉틴 150 mg 분말
Herceptin 패키지 인서트는 팩 크기에 사용할 수 있습니다.- 수액용 농축액용 허셉틴 150 mg 분말
- 바이알에 주사용 허셉틴 600 mg 용액
- 투여 장치를 통한 주사용 허셉틴 600 mg 용액
허셉틴을 사용하는 이유는 무엇입니까? 무엇을 위한 것입니까?
허셉틴은 단일 클론 항체인 활성 물질 트라스투주맙을 함유하고 있습니다. 단일클론항체는 특정 단백질이나 항원에 결합합니다. Trastuzumab은 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)라는 항원에 선택적으로 결합하도록 설계되었습니다. HER2는 일부 암세포의 표면에 다량으로 존재하여 암세포의 성장을 자극합니다. 허셉틴이 HER2에 결합하면 이 세포의 성장을 멈추고 죽게 만듭니다.
다음과 같은 경우 의사가 유방암 및 위암 치료를 위해 허셉틴을 처방할 수 있습니다.
- HER2라는 단백질 수치가 높은 초기 유방암에 걸렸습니다.
- HER2 수치가 높은 전이성 유방암(원발성 암에서 멀리 퍼진 유방암)이 있습니다. 허셉틴은 전이성 유방암의 첫 번째 치료법으로 화학 요법 약물인 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 함께 처방되거나 다른 치료법이 효과가 없는 것으로 판명된 경우 단독으로 처방될 수 있습니다. 또한 높은 수준의 HER2 및 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암(여성 성 호르몬의 존재에 민감한 암)이 있는 환자를 치료하기 위해 아로마타제 억제제라는 약물과 함께 사용됩니다.
- 다른 항암제인 카페시타빈 또는 5-플루오로우라실 및 시스플라틴과 함께 HER2 수치가 높은 전이성 위암이 있습니다.
Herceptin을 사용해서는 안되는 경우 금기 사항
다음과 같은 경우 허셉틴을 사용하지 마십시오.
- 트라스투주맙, 뮤린(마우스) 단백질 또는 기타 성분에 알레르기가 있습니다.
- 암으로 인해 휴식을 취하거나 산소 치료가 필요한 경우 호흡곤란이 심합니다.
사용 시 주의사항 허셉틴을 복용하기 전에 알아야 할 사항
의사가 치료를 면밀히 감독할 것입니다.
심장 검사
단독으로 또는 탁산과 함께 제공되는 허셉틴으로 치료하면 심장에 영향을 줄 수 있습니다. 특히 "안트라사이클린(탁산과 안트라사이클린은 암 치료에 사용되는 다른 두 가지 유형의 약물)"을 복용한 경우 심장에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서 심장 기능을 먼저 검사해야 합니다. (3개월마다) 및 (최대 2-5년) 허셉틴 치료 후 심부전의 징후가 나타나면(즉, 심장이 혈액을 적절하게 펌프질하지 못함), 허셉틴 복용을 중단해야 할 수도 있습니다.
다음과 같은 경우 허셉틴을 복용하기 전에 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오.
- 심부전, 관상 동맥 질환, 심장 판막 질환(심장 잡음), 고혈압이 있거나 고혈압 치료를 위해 어떤 약을 복용했거나 현재 복용 중입니다.
- 독소루비신 또는 에피루비신(암 치료에 사용되는 약)이라는 약을 복용했거나 현재 복용 중입니다. 이러한 약물(또는 기타 안트라사이클린)은 허셉틴을 복용할 때 심장 근육을 손상시키고 심장 문제의 위험을 증가시킬 수 있습니다.
- 특히 현재 탁산을 복용하는 경우 호흡 곤란으로 고통받습니다. 허셉틴은 특히 처음 투여할 때 호흡 곤란을 유발할 수 있습니다. 이미 호흡곤란을 겪고 있다면 더 심각할 수 있습니다. 매우 드물게 치료 전에 호흡 곤란이 심한 환자가 허셉틴을 투여받았을 때 사망했습니다.
- 다른 암 치료를 받은 적이 있습니다.
파클리탁셀, 도세탁셀, 아로마타제 억제제, 카페시타빈, 5-플루오로우라실 또는 시스플라틴과 같이 암 치료에 사용되는 다른 약물과 함께 허셉틴 치료를 받고 있는 경우 이러한 약물의 패키지 전단지도 읽어야 합니다.
어린이 및 청소년
허셉틴은 18세 미만에서는 권장되지 않습니다.
상호 작용 어떤 약물이나 음식이 허셉틴의 효과를 바꿀 수 있습니까?
다른 약을 복용 중이거나 최근에 복용했거나 복용할 가능성이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 알리십시오.
허셉틴이 몸에서 제거되는 데 최대 7개월이 걸릴 수 있습니다. 따라서 치료를 중단한 후 7개월 이내에 새로운 약을 시작하는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 허셉틴을 복용했음을 알려야 합니다.
경고 다음 사항을 아는 것이 중요합니다.
임신
- 임신 중이신 분은 임신 중이라고 생각되시거나 임신을 계획 중인 분은 이 약을 복용하기 전에 의사, 약사 또는 간호사에게 알리십시오.
- 허셉틴으로 치료하는 동안과 치료를 중단한 후 최소 7개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
- 의사는 임신 중 허셉틴 복용의 위험과 이점에 대해 논의할 것입니다. 드문 경우지만, 허셉틴으로 치료를 받은 임산부에서 자궁에서 발달 중인 아기를 둘러싼 (양수) 액체의 감소가 관찰되었습니다. 이 상태는 자궁에 있는 아기에게 해로울 수 있으며 불완전한 폐 성숙과 관련되어 태아를 사망에 이르게 했습니다.
수유 시간
허셉틴을 복용하는 동안과 허셉틴의 마지막 투여 후 7개월 동안은 모유를 통해 아기에게 전염될 수 있으므로 모유 수유를 하지 마십시오. 약을 복용하기 전에 의사나 약사에게 조언을 구하십시오.
운전 및 기계 사용
허셉틴이 운전 능력이나 기계 사용 능력에 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 단, 오한이나 발열 등의 증상이 있는 경우에는 이러한 증상이 사라질 때까지 운전이나 기계조작을 해서는 안됩니다.
복용량 및 사용 방법 Herceptin 사용 방법: 복용량
치료를 시작하기 전에 의사는 종양에서 HER2의 양을 결정할 것입니다. HER2 수치가 상승된 환자만이 허셉틴으로 치료됩니다. 허셉틴은 의사나 간호사만 투여해야 합니다. 의사는 귀하에게 적합한 복용량과 치료 일정을 처방할 것입니다. 허셉틴의 용량은 체중에 따라 다릅니다.
허셉틴에는 두 가지 다른 유형(제형)이 있습니다.
- 하나는 정맥으로 주입(정맥 주입)
- 다른 하나는 피하 주사(피하 주사)로 제공됩니다.
제품 라벨을 확인하여 의사가 처방한 올바른 제형이 투여되고 있는지 확인하는 것이 중요합니다.허셉틴 정맥 내 제형은 피하 투여용이 아니며 정맥 주사로만 투여해야 합니다.
허셉틴 정맥내 제형은 정맥에 직접 "정맥내 주입("드립")으로 투여됩니다. 치료의 첫 번째 용량은 90분에 걸쳐 제공되며, 어떤 증상이 발생할 경우 투여하는 동안 의료 전문가의 관찰을 받게 됩니다. 첫 번째 용량이 내약성이 좋은 경우, 후속 용량은 30분에 걸쳐 제공될 수 있습니다(섹션 2 "경고 및 예방 조치" 참조). 받는 주입 횟수는 치료에 대한 반응에 따라 다릅니다. 의사는 그녀와 이것에 대해 토론하십시오.
초기 유방암, 전이성 유방암, 전이성 위암 환자의 경우 허셉틴을 3주 간격으로 투여한다. 허셉틴은 전이성 유방암 치료를 위해 일주일에 한 번 투여할 수도 있습니다.
약물 오류를 피하기 위해 바이알 라벨을 확인하여 준비 및 투여되는 약물이 트라스투주맙 엠탄신이 아니라 허셉틴(트라스투주맙)인지 확인하는 것이 중요합니다.
허셉틴을 너무 많이 복용한 경우 해야 할 일
허셉틴 과다 복용으로 인한 영향은 알려진 바 없습니다.
허셉틴 사용을 중단하는 경우
먼저 의사와 상의하지 않고 이 약의 복용을 중단하지 마십시오. 모든 용량은 매주 또는 매 3주마다 적절한 시간에 복용해야 합니다(복용 일정에 따라 다름). 이렇게 하면 약물이 가장 잘 작용하는 데 도움이 됩니다.
허셉틴이 몸에서 제거되는 데 최대 7개월이 걸릴 수 있습니다. 따라서 의사는 치료를 마친 후에도 심장 기능을 계속 모니터링하기로 결정할 수 있습니다.
이 약의 사용에 대해 추가 질문이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 문의하십시오.
부작용 허셉틴의 부작용은 무엇입니까
모든 의약품과 마찬가지로 허셉틴은 부작용을 일으킬 수 있지만 모든 사람이 복용하는 것은 아닙니다. 이러한 부작용 중 일부는 심각할 수 있으며 입원이 필요할 수 있습니다.
오한, 발열 및 기타 독감 유사 증상과 같은 반응이 허셉틴 주입 중에 발생할 수 있습니다. 이러한 효과는 매우 일반적입니다(10명 중 1명 이상에 영향을 미칠 수 있음). 기타 주입 관련 증상은 메스꺼움, 구토, 통증, 근육 증가 긴장 및 떨림, 두통, 현기증, 호흡 곤란, 천명, 높거나 낮은 혈압, 심장 리듬 장애(두근거림, 빠르거나 불규칙한 심장 박동), 얼굴 또는 입술의 부기, 피부 발진 및 피로감. 이러한 증상 중 일부는 심각할 수 있으며 일부 환자는 사망했습니다(섹션 2 "경고 및 예방 조치" 참조).
이러한 효과는 주로 첫 번째 정맥 주입(정맥에 '방울')과 주입 시작 후 처음 몇 시간 동안 발생합니다. 일반적으로 일시적입니다. 주입하는 동안, 그리고 첫 번째 주입을 시작한 후 최소 6시간과 다른 주입을 시작한 후 2시간 동안 의료 전문가가 모니터링합니다. 반응이 나타나면 주입 속도를 늦추거나 중단하고 투여할 수 있습니다. 원치 않는 효과를 중화하기 위한 치료. 증상이 개선된 후에도 주입을 계속할 수 있습니다.
때때로, 증상은 주입 시작 후 6시간이 지나서 시작됩니다. 이런 일이 발생하면 즉시 의사에게 연락하십시오. 때로는 증상이 호전되었다가 나중에 악화될 수 있습니다.
다른 부작용은 주입과 관련하여 뿐만 아니라 Herceptin으로 치료하는 동안 언제든지 발생할 수 있습니다.심장 문제는 때때로 치료 중 발생할 수 있으며 때로는 치료가 끝난 후 발생할 수 있으며 심각할 수 있습니다. 여기에는 혈액의 약화가 포함됩니다. 심부전, 심장 내벽의 염증(부기, 발적, 열 및 통증) 및 심장 리듬 장애를 유발합니다. 이로 인해 다음과 같은 증상이 나타날 수 있습니다.
- 호흡곤란(밤에도),
- 기침,
- 다리 또는 팔의 체액 저류(부기),
- 두근거림(빠르거나 불규칙한 심장 박동).
의사는 치료 중 정기적으로 심장을 모니터링하지만 위의 증상 중 하나라도 발견하면 즉시 의사에게 알려야 합니다.
허셉틴 치료를 마친 후 위의 증상 중 하나라도 나타나면 의사를 만나 이전에 허셉틴 치료를 받은 사실을 알려야 합니다.
허셉틴의 매우 흔한 부작용(10명 중 1명 이상에 영향을 미칠 수 있음):
- 감염
- 설사
- 변비
- 흉부 화상(소화불량)
- 약점
- 피부 발진
- 가슴 통증
- 복통
- 관절 통증
- 때때로 발열과 관련된 적은 수의 적혈구 및 백혈구(감염 퇴치에 도움)
- 근육통
- 결막염
- 과도한 찢어짐
- 코피
- 콧물
- 탈모
- 떨림
- 일과성
- 현기증
- 손톱 문제
- 체중 감량
- 식욕 상실
- 잠을 잘 수 없음(불면증)
- 변경된 맛
- 낮은 혈소판 수
- 손가락과 발가락의 마비 또는 따끔 거림
- 입 및/또는 목의 발적, 부기 또는 수포
- 손 및/또는 발의 통증, 부기, 발적 또는 마비
허셉틴의 일반적인 부작용(10명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있음):
- 알레르기 반응
- 건조한 입과 피부
- 인후 감염
- 건조한 눈
- 방광 및 피부 감염
- 발한
- 대상 포진
- 피로와 권태감
- 부비동염
- 불안했다
- 췌장 또는 간의 염증
- 우울증
- 신장 장애
- 생각의 변화
- 근육 긴장도 또는 긴장 증가(긴장 이상)
- 천식
- 팔 및/또는 다리의 통증
- 폐 장애
- 가려운 발진
- 요통
- 졸음
- 목 통증
- 타박상
- 뼈 통증
- 치질
- 좌창
- 가려움
- 다리 경련
허셉틴의 흔하지 않은 부작용은 100명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있습니다.
- 난청
- 발진을 동반한 발진
허셉틴의 드문 부작용: 1000명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있습니다.
- 약점
- 황달
- 폐의 염증/흉터
허셉틴 사용으로 보고된 기타 부작용: 사용 가능한 데이터에서 빈도를 추정할 수 없습니다.
- 혈액 응고의 이상 또는 변화
- 아나필락시스 반응
- 높은 수준의 칼륨
- 뇌의 붓기
- 눈 뒤의 붓기 또는 출혈
- 심장막의 부종
- 느린 심박수
- 충격
- 비정상적인 심장 리듬
- 호흡곤란
- 호흡 부전
- 폐에 체액의 급성 축적
- 기도의 급성 협착
- 혈액 내 산소 수치의 비정상적 저하
- 목의 붓기
- 누워있을 때 호흡 곤란
- 간 손상/부전
- 얼굴, 입술 및 목의 붓기
- 신부전 자궁 내 아기 주변의 체액 수치 비정상 저하
- 자궁의 폐 발달 장애
- 자궁의 비정상적인 신장 발달
발생하는 부작용 중 일부는 유방암으로 인해 발생할 수 있습니다. 화학 요법과 함께 Herceptin을받는 경우 이러한 부작용 중 일부는 화학 요법으로 인한 것일 수도 있습니다.
부작용이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 알리십시오.
부작용 보고
부작용이 발생하면 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오. 여기에는 이 전단지에 나열되지 않은 가능한 모든 부작용이 포함됩니다. 또한 부록 V에 나열된 국가 보고 시스템을 통해 부작용을 직접 보고할 수 있습니다. 도움이 될 수 있는 부작용 이 약의 안전성에 대한 자세한 정보를 제공합니다.
만료 및 보유
이 약은 어린이의 눈과 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
EXP 후 상자와 바이알 라벨에 명시된 만료 날짜 이후에는 이 약을 사용하지 마십시오. 만료 날짜는 해당 월의 마지막 날을 나타냅니다.
냉장고 (2 ° C - 8 ° C)에 보관하십시오.
주입 용액은 희석 직후에 사용해야 합니다. 투여 전에 입자 또는 색상 변화가 발견되면 Herceptin을 사용하지 마십시오.
약품은 폐수나 생활쓰레기로 버리지 말고 약사에게 더 이상 사용하지 않는 약품의 버리는 방법을 문의하면 환경을 보호하는 데 도움이 됩니다.
조성물 및 약제학적 형태
허셉틴이 함유한 것
- 활성 물질은 트라스투주맙입니다.각 바이알에는 150mg의 트라스투주맙이 들어 있으며 주사용수 7.2ml에 용해되어야 하며, 생성된 용액에는 약 21mg/ml의 트라스투주맙이 포함됩니다.
- 다른 성분은 L-히스티딘 염산염, L-히스티딘, α 이수화물, α-트레할로스, 폴리소르베이트 20입니다.
허셉틴의 외형과 팩 내용물
허셉틴은 트라스투주맙 150mg이 함유된 고무마개로 밀봉된 유리병에 공급되는 수액용 농축액용 분말이다. 분말은 백색 내지 담황색의 동결건조 펠릿이다. 각 팩에는 분말 1병이 들어 있습니다.
소스 패키지 전단지: AIFA(이탈리아 의약품 기관). 2016년 1월에 게시된 콘텐츠입니다. 현재 정보는 최신 정보가 아닐 수 있습니다.
최신 버전에 액세스하려면 AIFA(Italian Medicines Agency) 웹사이트에 액세스하는 것이 좋습니다. 면책 조항 및 유용한 정보.
01.0 의약품의 명칭
수액용 농축액용 HERCEPTIN 150 MG 분말
02.0 질적 및 양적 구성
하나의 바이알에는 특정 바이러스 비활성화 및 제거 절차를 통해 친화성 크로마토그래피 및 이온 교환으로 정제된 현탁액에서 포유동물 세포 배양(중국 햄스터 난소 세포)에 의해 생성된 인간화 IgG1 단일클론 항체인 트라스투주맙 150mg이 들어 있습니다.
허셉틴 재구성 용액은 21 mg/ml의 트라스투주맙을 함유한다.
첨가제의 전체 목록(섹션 6.1 참조).
03.0 의약품 형태
수액용 농축액용 분말.
백색 내지 담황색의 동결건조 분말.
04.0 임상 정보
04.1 치료 적응증
유방암
전이성 유방암
허셉틴은 HER2 양성 전이성 유방암(MBC) 성인 환자의 치료에 사용됩니다.
• 전이성 질환에 대해 두 가지 이상의 화학요법 요법을 받은 환자의 치료를 위한 단독 요법으로. 환자가 그러한 치료에 적합하지 않은 경우를 제외하고 이전에 투여된 화학요법에는 적어도 하나의 안트라사이클린과 하나의 탁산이 포함되어 있어야 합니다. 호르몬 수용체 양성 환자는 환자가 호르몬 요법에 적합하지 않은 경우를 제외하고는 호르몬 요법에 반응하지 않았어야 합니다.
• 전이성 질환에 대한 화학요법을 받은 적이 없고 안트라사이클린 치료가 필요하지 않은 환자의 치료를 위해 파클리탁셀과 병용.
• 전이성 질환에 대한 화학요법을 받지 않은 환자의 치료를 위해 도세탁셀과 병용.
• 이전에 트라스투주맙으로 치료한 적이 없는 호르몬 수용체 양성 MBC가 있는 폐경 후 환자의 치료에 아로마타제 억제제와 병용.
초기 유방암
허셉틴은 HER2 양성 조기 유방암(EBC) 성인 환자의 치료에 사용됩니다.
• 수술 후, 화학요법(신보강제 또는 보조제) 및 방사선 요법(해당되는 경우)(섹션 5.1 참조)
• 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 함께 독소루비신 및 사이클로포스파미드를 사용한 보조 화학요법 후.
• 도세탁셀 및 카보플라틴을 사용한 보조 화학요법과 병용.
• 국소 진행성 질환(염증 형태 포함) 또는 직경이 2cm를 초과하는 종양(섹션 4.4 및 5.1 참조)에서 선행 보조 화학요법에 이어 보조 허셉틴 요법과 조합.
허셉틴은 정확하고 검증된 테스트(섹션 4.4 및 5.1 참조)에 의해 결정된 바와 같이 종양이 HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭을 나타내는 전이성 또는 초기 단계 유방암 환자에게만 사용해야 합니다.
전이성 위암
카페시타빈 또는 5-플루오로우라실 및 시스플라틴과 조합된 허셉틴은 이전에 전이성 질환에 대한 항암 치료를 받은 적이 없는 위의 전이성 선암종 또는 위식도 접합부 HER2 양성 성인 환자의 치료에 사용됩니다.
허셉틴은 종양이 IHC2+ 결과로 정의되고 SISH 또는 FISH 결과로 확인되거나 IHC3+ 결과로 정의된 HER2 과발현이 있는 전이성 위암(MGC) 환자에게만 투여해야 합니다. 정확하고 검증된 결정 방법을 사용해야 합니다(섹션 4.4 및 5.1 참조).
04.2 용법 및 투여 방법
HER2 발현 측정은 치료 시작 전에 필수입니다(섹션 4.4 및 5.1 참조). 허셉틴 치료는 세포독성 화학요법(섹션 4.4 참조) 투여 경험이 있는 의사에 의해서만 시작되어야 하며 의료 종사자만 투여해야 합니다. .
정확한 제형(정맥내 또는 피하 고정 용량)이 처방된 대로 환자에게 투여되고 있는지 확인하기 위해 약물의 라벨을 확인하는 것이 중요합니다.허셉틴 정맥 내 제형은 피하 투여용이 아니며 정맥 주입으로만 투여해야 합니다.
3주마다(q3w) 제공되는 허셉틴 정맥내 제형 치료에서 허셉틴 피하 형태 치료로의 전환 및 그 반대로의 전환이 연구 MO22982에서 조사되었습니다(섹션 4.8 참조).
약물 오류를 방지하려면 바이알 라벨을 확인하여 준비하고 투여하는 약물이 Kadcyla(trastuzumab emtansine)가 아니라 Herceptin(trastuzumab)인지 확인하는 것이 중요합니다.
복용량
전이성 유방암
3주마다 투여
권장 시작 로딩 용량은 8 mg/kg 체중입니다. 3주 간격으로 권장되는 유지 용량은 6mg/kg 체중이며, 로딩 용량 후 3주부터 시작합니다.
주간 관리
허셉틴의 권장 시작 로딩 용량은 4 mg/kg 체중입니다. Herceptin의 권장 주간 유지 용량은 부하 용량 후 1주일부터 시작하여 체중 kg당 2mg입니다.
파클리탁셀 또는 도세탁셀과 병용 투여
중추 연구(H0648g, M77001)에서, 파클리탁셀 또는 도세탁셀은 허셉틴의 첫 번째 투여 다음날(용량은 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 제품 특성 요약(SmPC) 참조) 투여되고, 이전의 경우에는 후속 Herceptin 투여 직후에 투여되었습니다. 허셉틴 용량은 잘 견뎠습니다.
아로마타제 억제제와 병용 투여
중추 연구(BO16216)에서 허셉틴과 아나스트로졸은 1일차부터 투여되었습니다. 허셉틴과 아나스트로졸의 투여 시점에는 제한이 없었습니다(용량은 SmPC에서 스트로졸 또는 기타 아로마타제 억제제 참조).
초기 유방암
3주마다 및 매주 투여
주 3회 투여할 때 허셉틴의 권장 초기 로딩 용량은 체중 kg당 8mg입니다. 3주 간격으로 Herceptin의 권장 유지 용량은 부하 용량 후 3주부터 시작하여 체중 kg당 6mg입니다.
독소루비신 및 사이클로포스파미드를 사용한 화학요법 후 파클리탁셀과 함께 매주 투여(초기 부하 용량 4mg/kg에 이어 2mg/kg 주 1회).
복합 화학 요법의 용량은 섹션 5.1을 참조하십시오.
전이성 위암
3주마다 투여
권장 시작 로딩 용량은 8 mg/kg 체중입니다. 3주 간격으로 권장되는 유지 용량은 6mg/kg 체중이며, 부하 용량 후 3주부터 시작합니다.
전이성 및 초기 유방암 및 전이성 위암
치료 기간
전이성 유방암 또는 전이성 위암 환자는 질병이 진행될 때까지 허셉틴으로 치료해야 합니다. 조기 유방암 환자는 1년 동안 또는 재발이 발생할 때까지 중 먼저 도래하는 시점까지 허셉틴으로 치료해야 하며, EBC에서 1년 이상 치료를 연장하는 것은 권장되지 않습니다(섹션 5.1 참조).
복용량 감소
임상 시험에서 허셉틴의 용량 감소가 이루어지지 않았습니다. 환자는 가역적 화학요법 유발 골수억제 기간 동안 허셉틴 요법을 계속할 수 있지만 이 기간 동안 호중구감소증과 관련된 합병증에 대해 면밀히 모니터링해야 합니다. 투여량을 줄이거나 늦추려면 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 아로마타제 억제제의 SmPC를 참조하십시오.
좌심실 박출률(LVEF) 비율이 기준선에서 10점 이상 감소하고 50% 미만으로 떨어지면 투여를 중단하고 약 3주 이내에 LVEF 평가를 반복해야 합니다. LVEF가 더 이상 개선되지 않거나 감소하거나 증상이 있는 울혈성 심부전(CHF)이 발생하는 경우 개별 환자에 대한 이점이 위험을 초과하지 않는 한 Herceptin의 중단을 심각하게 고려해야 합니다. 이러한 모든 환자는 심장 전문의의 평가를 받아야 하며 시간이 지남에 따라 후속 조치를 취해야 합니다.
놓친 복용량
환자가 허셉틴 용량을 1주일 이하로 놓친 경우, 허셉틴의 통상적인 유지 용량(주간: 2 mg/kg, 3주마다: 6 mg/kg)을 가능한 빨리 투여해야 한다. 다음 예정된 주기를 기다리지 마십시오. Herceptin의 후속 유지 용량은 각각의 투여 요법에 따라 7일 또는 21일 후에 투여해야 합니다: 매주 또는 3주마다.
환자가 1주일 이상 허셉틴 용량을 놓친 경우 약 90분 이내에 새로운 용량의 허셉틴을 투여해야 합니다(주간 용량: 4 mg/kg, 매 3주 용량: 8 mg/kg). 가능한. Herceptin의 후속 유지 용량(매주 투여: 2 mg/kg, 3주마다 투여: 각각 6 mg/kg)은 각각의 투여 요법에 따라 7일 또는 21일 후에 투여되어야 합니다: 매주 또는 3주마다.
특정 인구
약동학 연구는 노인 인구와 신장 또는 간 기능 장애가 있는 대상에서 수행되지 않았습니다. 집단 약동학 분석에서 연령 및 신장애가 트라스투주맙의 가용성을 변화시키는 것으로 밝혀지지 않았습니다.
소아 인구
소아 인구에서 허셉틴의 특정 사용에 대한 징후는 없습니다.
투여 방법
허셉틴 로딩 용량은 90분 정맥내 주입으로 투여되어야 합니다. 정맥 주사 또는 정맥 볼루스로 투여하지 마십시오. 허셉틴 정맥 주입은 아나필락시스 관리 훈련을 받은 의료 전문가가 응급 장비가 있는 상태에서 투여해야 합니다. 환자는 첫 주입 시작 후 최소 6시간 동안, 그리고 열, 오한 또는 기타 주입 관련 증상과 같은 증상에 대해 후속 주입 시작 후 2시간 동안 관찰해야 합니다(섹션 4.4 및 4.8 참조. 이러한 증상은 주입을 중단하거나 속도를 늦춤으로써 조절합니다. 증상이 완화되면 주입을 재개할 수 있습니다.
초기 부하 용량이 잘 견디면 후속 용량을 30분 주입으로 투여할 수 있습니다.
투여 전 허셉틴 정맥내 제형의 재구성에 대한 지침은 섹션 6.6을 참조하십시오.
04.3 금기 사항
• 트라스투주맙, 마우스 단백질 또는 섹션 6.1에 나열된 첨가제에 대해 알려진 과민증.
• 진행성 악성 종양의 합병증으로 인해 안정 시 호흡곤란이 심한 환자 또는 산소 보충 요법이 필요한 환자.
04.4 사용에 대한 특별 경고 및 적절한 예방 조치
생물의약품의 이력추적성을 높이기 위해서는 환자의 의무기록부에 투여된 제품의 상품명과 배치번호를 명확하게 기재(또는 신고)해야 한다.
HER2에 대한 테스트는 분석 절차의 적절한 검증을 보장할 수 있는 전문 실험실에서 수행해야 합니다(섹션 5.1 참조).
보조 치료를 위해 이전에 허셉틴에 노출된 환자의 재치료에 대한 임상 시험 데이터는 현재 없습니다.
심장 기능 장애
일반적인 고려 사항
허셉틴으로 치료받은 환자는 CHF가 발생할 위험이 증가합니다. 뉴욕 심장 협회 [NYHA]) 또는 무증상 심장 기능 장애. 이러한 이상반응은 특히 안트라사이클린(독소루비신 또는 에피루비신)을 사용한 화학요법 후 허셉틴 단독 또는 파클리탁셀 또는 도세탁셀과의 병용 요법으로 치료받은 환자에서 관찰되었습니다. 강도는 중등도에서 중증이며 사망과 관련이 있습니다(4.8 단락 참조). 또한, 심장 위험이 증가된 환자를 치료할 때는 특히 주의해야 합니다. 고혈압, 확인된 관상 동맥 질환, CHF, 좌심실 박출률(LVEF) 노령.
Herceptin 치료에 대한 모든 후보자, 특히 이전에 안트라사이클린 및 사이클로포스파미드(AC) 치료에 노출된 환자는 병력 및 신체 검사, 심전도(ECG), 심장초음파 및/또는 다중 게이트 획득 스캔(MUGA)을 포함한 기본 심장 상태 평가를 받아야 합니다. 또는 MRI. 모니터링은 심장 기능 장애를 개발하는 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 초기 방식으로 수행된 심장 기능 평가는 이 약 투여 중 3개월마다, 이 약 투여 마지막 투여 후 24개월까지는 치료 중단 후 6개월마다 반복되어야 한다.
사용 가능한 모든 데이터의 집단 약동학 분석(섹션 5.2 참조)에 기초하여, 트라스투주맙은 허셉틴을 중단한 후 최대 7개월 동안 순환계에 남아 있을 수 있습니다. 허셉틴 치료를 종료한 후 안트라사이클린을 투여받는 환자는 심장 기능 장애의 위험이 증가할 수 있습니다. 의사는 가능하면 허셉틴을 중단한 후 최대 7개월 동안 안트라사이클린 요법을 피해야 하며, 안트라사이클린을 사용하는 경우 환자의 심장 기능을 면밀히 모니터링해야 합니다.
초기 스크리닝 후 심장학적 문제를 경험한 환자에서 공식적인 심장학 평가를 고려해야 합니다. 모든 환자에서 치료 중 심장 기능을 모니터링해야 합니다(예: 12주마다). 모니터링은 심장 기능 장애가 발생한 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 무증상 심장 기능 장애가 발생한 환자는 더 자주 모니터링하는 것이 좋습니다(예: 6-8주마다). 좌심실 기능의 지속적인 감소가 보고되었지만 증상이 없는 환자의 경우, 의사는 허셉틴 치료의 임상적 이점이 관찰되지 않으면 치료 중단을 고려해야 합니다.
심장 기능 장애를 경험한 환자에서 허셉틴을 계속하거나 다시 시작하는 것에 대한 안전성은 전향적 연구에서 조사되지 않았습니다.LVEF가 기준선에서 ≥ 10포인트 감소하고 50% 미만으로 떨어지면, 투여를 중단하고 약 3주 이내에 LVEF를 다시 평가해야 합니다. 더 이상 개선되지 않거나 감소하거나 증상이 있는 CHF가 발생하는 경우 개별 환자에 대한 이점이 위험을 초과하는 것으로 간주되지 않는 한 Herceptin의 중단을 심각하게 고려해야 합니다. 이러한 환자는 심장 전문의가 평가하고 시간이 지남에 따라 추적해야 합니다.
허셉틴으로 치료하는 동안 증상이 있는 심부전이 발생하면 CHF에 대한 표준 약물 요법으로 치료해야 합니다. 중추 연구에서 CHF 또는 무증상 심장 기능 장애가 발생한 대부분의 환자는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 및 베타 차단제를 사용한 표준 치료로 개선됨 심장 증상 및 허셉틴과 관련된 임상적 이점의 증거가 있는 대부분의 환자 추가 심장 임상 사건 없이 치료를 계속했습니다.
전이성 유방암
허셉틴은 MBC의 맥락에서 안트라사이클린과 동시에 투여되어서는 안 됩니다.
이전에 안트라사이클린을 투여받은 MBC 환자도 허셉틴 치료로 심장 기능 장애의 위험이 있지만 이 위험은 허셉틴과 안트라사이클린을 병용할 때보다 낮습니다.
초기 유방암
EBC가 있는 환자의 경우, 최초의 방법으로 수행된 심장학적 평가는 치료 중 3개월마다, 치료 중단 후 6개월마다, 마지막 허셉틴 투여 후 24개월까지 반복되어야 한다. 추가 모니터링은 안트라사이클린 기반 화학요법을 받는 환자에게 권장되며 마지막 Herceptin 투여 후 최대 5년 동안 매년 또는 좌심실박출률(LVEF)이 지속적으로 감소하는 경우 더 오래 모니터링해야 합니다.
심근경색(MI), 치료가 필요한 협심증, 과거 또는 현재 CHF(NYHA Class II-IV), LVEF 심근병증, 치료가 필요한 심장 부정맥, 임상적으로 관련된 판막 심장 질환, 저혈압 조절(고혈압 조절)의 병력이 있는 환자 적절한 표준 의학적 치료에 의해) 및 혈역학적으로 유의한 심낭 삼출은 허셉틴을 사용한 보조제 및 신보조 EBC 치료 중추 연구에서 제외되었습니다. 따라서 이러한 환자에게는 치료를 권장할 수 없습니다.
보조 치료
허셉틴은 보조제 치료의 맥락에서 안트라사이클린과 동시에 투여되어서는 안 됩니다.
도세탁셀 및 비안트라사이클린 카보플라틴 요법과 비교하여 안트라사이클린 기반 화학요법 후에 허셉틴을 투여한 경우 초기 유방암 환자에서 증상 및 무증상 심장 사건의 발생률 증가가 관찰되었으며 허셉틴을 탁산과 병용 투여한 경우 더 두드러졌습니다. 탁산에 순차적으로 투여했을 때보다 사용된 요법에 관계없이 대부분의 증상이 있는 심장 사건은 처음 18개월 이내에 발생했습니다. 후속 조치 중앙값 5.5년(BCIRG006) 안트라사이클린 요법 후 탁산과 허셉틴을 병용 투여한 환자에서 증상이 있는 심장 사건 또는 LVEF의 누적 비율의 지속적인 증가가 약 1에 비해 최대 2.37%로 관찰되었습니다. " 두 비교에서 1% 무기(안트라사이클린 + 시클로포스파미드 다음에 탁산 및 탁산, 카르보플라틴 및 허셉틴).
보조제 환경에서 수행된 4건의 대규모 연구에서는 고령(>50세), 낮은 LVEF(항고혈압제)를 포함한 심장 위험 인자를 확인했습니다. 보조 화학요법 완료 후 허셉틴으로 치료받은 환자에서 심장 기능 장애의 위험은 허셉틴 요법 시작 전에 제공된 안트라사이클린의 더 높은 누적 용량 및 체질량 지수(BMI) > 25 kg/m2.
신보강제 치료
신보조제 치료 후보인 EBC 환자에서 허셉틴은 화학요법 경험이 없는 환자에게만 안트라사이클린과 동시에 투여해야 하며 저용량 안트라사이클린 요법(예: 독소루비신 180mg/m2 또는 에피루비신 360mg/m2의 최대 누적 용량)에서만 투여해야 합니다.
환자가 신보조제 환경에서 저용량 안트라사이클린과 허셉틴의 전체 과정과 동시에 치료를 받았다면 수술 후 더 이상의 세포독성 화학요법을 실시해서는 안 됩니다. 다른 상황에서 추가적인 세포독성 화학요법의 필요성에 대한 결정은 개별 요인에 따라 이루어져야 합니다.
현재까지 저용량 안트라사이클린 요법과 트라스투주맙의 병용 투여 경험은 2건의 연구(MO16432 및 BO22227)로 제한됩니다.
중추 연구 MO16432에서 Herceptin은 3가지 과정의 독소루비신(누적 용량 180mg/m2)을 포함하는 선행 화학 요법과 동시에 투여되었습니다.
증상이 있는 심장 기능 장애의 발생률은 허셉틴 함유 군에서 1.7%였습니다.
중추 연구 BO22227은 PK 및 효능(투여 전 사이클 8 트라스투주맙의 Ctrough 및 최종 수술에서 각각 pCR 비율의 공동 1차 종료점을 기반으로 하는 허셉틴 정맥내 제형과 비교하여 허셉틴 피하 제형의 치료의 비열등성을 입증하기 위해 설계되었습니다. ) (허셉틴 피하 제제의 SmPC 섹션 5.1 참조). 중추 연구 BO22227에서 허셉틴은 4가지 코스의 에피루비신(누적 용량 300mg/m2)을 포함하는 선행 화학 요법과 동시에 투여되었습니다. 40개월의 중앙값 추적에서 울혈성 심부전의 발생률은 IV 허셉틴 투여군에서 0.0%였습니다.
65세 이상의 환자에 대한 임상 경험은 제한적입니다.
주입 관련 반응 및 과민증
허셉틴 주입과 관련된 심각한 이상반응으로 호흡곤란, 저혈압, 천명, 고혈압, 기관지경련, 심실상 빈맥, 산소포화도 감소, 아나필락시스, 호흡곤란, 두드러기 및 혈관부종이 보고되었습니다(섹션 4.8 참조). 이러한 사건의 위험을 줄이기 위해 사전 약물을 사용할 수 있습니다. 이러한 이상반응의 대부분은 첫 번째 주입 시작 후 2.5시간 이내에 발생하며 주입 반응이 있는 경우 Herceptin 주입을 중단하거나 주입 속도를 늦추고 관찰된 모든 증상이 사라질 때까지 환자를 모니터링해야 합니다(섹션 4.2 참조). ). 이러한 증상은 메페리딘 또는 파라세타몰과 같은 진통제/해열제 또는 디펜히드라민과 같은 항히스타민제로 치료할 수 있습니다. 대부분의 환자는 증상의 소실을 경험하고 이후에 추가 허셉틴 주입을 받았습니다. 심각한 반응은 다음으로 성공적으로 치료되었습니다. 산소, 베타 작용제, 코르티코스테로이드와 같은 보조 요법 드물게 이러한 반응은 치명적인 결과를 초래하는 임상 경과와 관련이 있습니다. 진행성 종양 및 동반 질환의 합병증으로 인해 휴식 시 호흡곤란을 경험하는 환자는 더 큰 위험에 주입에 대한 치명적인 반응을 경험할 확률이 더 높습니다. 따라서 이러한 환자는 허셉틴으로 치료해서는 안 됩니다(섹션 4.3 참조).
초기 개선 후 임상 악화 및 급속한 임상 악화와 함께 지연된 반응도 보고되었습니다. 주입 후 몇 시간 이내에서 최대 1주일까지 사망이 발생한 경우 매우 드물지만 환자가 허셉틴 주입 후 6시간 이상 주입 반응 및 폐 증상의 발병을 경험한 경우가 있으므로 환자에게 이러한 가능성에 대해 경고해야 합니다. 발병이 지연되며 이러한 일이 발생하면 의사에게 연락하도록 지시해야 합니다.
폐 사건
시판 후 환경에서 허셉틴 사용 시 심각한 폐 반응이 보고되었습니다(섹션 4.8 참조).이러한 반응은 때때로 치명적이었습니다. 폐 침윤, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐렴을 포함한 간질성 폐 질환의 사례도 보고되었습니다. , 폐 염증, 흉막 삼출, 호흡 곤란, 급성 폐부종 및 호흡 부전 간질성 폐 질환과 관련된 위험 요소에는 이미 관련이 알려진 탁산, 젬시타빈, 비노렐빈 및 방사선 요법과 같은 다른 항종양 치료와의 사전 또는 병용 요법이 포함됩니다. 이러한 사건은 주입 반응의 맥락에서 발생하거나 발병이 지연될 수 있습니다. 진행성 종양 및 동반 질환의 합병증으로 인해 휴식 시 호흡곤란을 경험하는 환자는 사건을 경험할 위험이 더 높을 수 있습니다. 따라서 허셉틴으로 치료해서는 안 됩니다(섹션 4.3 참조). 폐 염증이 있는 경우, 특히 탁산과 병용 투여하는 환자의 경우 주의해야 합니다.
04.5 다른 의약품과의 상호작용 및 기타 상호작용 형태
공식적인 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았습니다. 임상 연구에서 허셉틴과 병용 투여된 의약품 간에 임상적으로 유의한 상호작용은 관찰되지 않았습니다.
다른 항종양제의 약동학에 대한 트라스투주맙의 효과
HER2 양성 전이성 유방암 여성을 대상으로 한 연구 BO15935 및 M77004의 약동학 데이터는 파클리탁셀 및 독소루비신(및 이들의 주요 대사 산물인 6-α 하이드록실-파클리탁셀, POH 및 독소루비시놀, DOL)에 대한 노출이 트라스투주맙의 존재에 의해 변경되지 않았음을 시사했습니다. (IV 로딩 용량 8 mg/kg 또는 4 m/kg 다음에 각각 6 mg/kg q3w 또는 2 mg/kg q1w IV).
그러나 트라스투주맙은 독소루비신 대사체(7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D)의 총 노출을 증가시킬 수 있으며 D7D의 생리활성 및 이 대사체 증가의 임상적 효과는 불분명하다.
HER2 양성 전이성 유방암이 있는 일본 여성을 대상으로 실시한 연구 JP16003, 단일군, 허셉틴(IV 부하 용량 4mg/kg 및 IV 2mg/kg 매주) 및 도세탁셀(60mg/m2 IV)에서 얻은 데이터는 허셉틴의 투여는 도세탁셀의 단일 용량 약동학에 영향을 미치지 않았다. JP19959는 헤르셉틴과 함께 또는 없이 투여된 카페시타빈 및 시스플라틴의 약동학적 프로파일을 연구하기 위해 진행성 위암이 있는 일본 남성 및 여성 환자에서 수행된 연구 BO18255(ToGA)의 하위 연구입니다. 이 하위 연구의 결과는 카페시타빈의 생리활성 대사물질(예: 5-FU)에 대한 노출이 시스플라틴 단독요법 또는 시스플라틴과 허셉틴의 병용에 의해 변경되지 않았음을 시사합니다. 그러나 카페시타빈 자체는 허셉틴과 병용 시 더 높은 농도와 더 긴 반감기를 보였다. 데이터는 또한 카페시타빈 또는 카페시타빈을 허셉틴과 병용하여 사용하여도 시스플라틴의 약동학이 변경되지 않았음을 시사합니다.
전이성 또는 국소 진행성 수술 불가능한 HER2 양성 유방암 환자에 대한 연구 H4613g/GO01305의 약동학 데이터는 트라스투주맙이 카보플라틴 약동학에 영향을 미치지 않았음을 시사했습니다.
트라스투주맙 약동학에 대한 항종양제의 효과
허셉틴 단독 요법(4 mg/kg 부하 용량/2 mg/kg q1w IV) 후 트라스투주맙의 모의 혈청 농도와 HER2 양성 전이성 유방암이 있는 일본 여성에서 관찰된 혈청 농도를 비교한 결과(연구 JP16003) 도세탁셀의 병용 투여는 효과가 없음을 보여주었습니다. Trastuzumab의 약동학.
환자가 허셉틴과 파클리탁셀을 병용 치료받은 2건의 II상 연구(BO15935 및 M77004) 및 1건의 III상 연구(H0648g) 및 허셉틴을 단독요법으로 투여한 2건의 II상 연구(W016229 및 MO16982), HER2 양성 전이성 유방암 여성에서 트라스투주맙의 개인 및 평균 혈청 최저 농도는 연구 내 및 연구 간에 다양하지만 트라스투주맙의 약동학에 대한 파클리탁셀의 병용 투여 효과는 불명확합니다. HER2 양성 전이성 유방암 여성이 허셉틴, 파클리탁셀 및 독소루비신과의 병용 치료를 받은 연구 M77004의 트라스투주맙 약동학 데이터 비교 + 사이클로포스파미드 또는 파클리탁셀(연구 H0648g)은 독소루비신과 파클리탁셀이 트라스투주맙의 약동학에 영향을 미치지 않는다고 제안했습니다.
연구 H4613g / GO01305의 약동학 데이터는 카보플라틴이 트라스투주맙 약동학에 영향을 미치지 않는다고 제안했습니다.
아스트로졸의 병용은 트라스투주맙의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다.
04.6 임신과 수유
가임기 여성
가임 여성은 허셉틴으로 치료하는 동안과 치료 종료 후 7개월 동안 효과적인 피임법을 사용할 필요가 있음을 알려야 합니다(섹션 5.2 참조).
임신
생식 연구는 원숭이에서 수행되었습니다. 시노몰구스 2 mg/kg Herceptin 정맥내 제형의 주간 인간 유지 용량의 최대 25배까지 투여하고 생식 능력 장애 또는 태아 손상의 증거를 나타내지 않았습니다 발달 기간 동안 트라스투주맙의 태반 전이가 관찰되었습니다. 초기 태아(임신 20-50일) ) 및 후기(임신 120-150일). Herceptin이 생식 능력에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 동물 생식 연구에서 "남성"의 영향을 항상 예측할 수 있는 것은 아니므로, Herceptin은 어머니에게 잠재적인 이점이 없는 한 임신 중에 피해야 합니다. 태아에 대한 잠재적 위험보다 큽니다.
허셉틴을 투여받은 임부에서 양수과소증과 관련된 신장 발달 및/또는 기능 장애(일부는 치명적인 태아 폐형성 저하증과 관련됨)에 대한 시판 후 보고가 있었습니다. 임신의 경우, 여성은 태아에게 해를 끼칠 가능성을 알려야 합니다. 임산부가 허셉틴으로 치료를 받는 경우 또는 허셉틴으로 치료하는 동안 또는 약물의 마지막 투여 후 7개월 이내에 임신이 발생한 경우 다학문 팀의 면밀한 모니터링이 바람직합니다.
수유 시간
원숭이에 대한 연구 시노몰구스 수유기 동안 2 mg/kg 허셉틴 정맥내 제형의 주간 인간 유지 용량보다 25배 높은 용량에서 트라스투주맙이 우유에서 분비되는 것으로 나타났습니다. 신생아 원숭이 혈청에서 트라스투주맙의 존재는 생후 1개월까지의 성장 또는 발달에 대한 부작용과 관련이 없었습니다. 트라스투주맙이 사람의 모유에서 분비되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 인간의 IgG1은 인간의 모유에서 분비되고 신생아에 대한 잠재적인 위험은 알려져 있지 않기 때문에 여성은 허셉틴 치료 기간과 마지막 투여 후 7개월 동안 모유 수유를 해서는 안 됩니다.
비옥
출산율 데이터가 없습니다.
04.7 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향
허셉틴은 기계를 운전하고 사용하는 능력에 영향을 미치지 않거나 무시할 수 있습니다. 그러나 주입 관련 증상(섹션 4.4 참조)이 발생하는 환자는 증상이 해결될 때까지 운전 및 기계 조작을 하지 않도록 조언해야 합니다.
04.8 바람직하지 않은 영향
안전 프로파일 요약
현재까지 허셉틴(정맥내 제제 및 피하 제제) 사용과 관련하여 보고된 가장 심각하거나 일반적인 이상반응 중에는 심장 기능장애, 주입 반응, 혈액독성(특히 호중구감소증), 감염 및 폐 이상반응이 있습니다.
이상 반응의 표 목록
이 섹션에서는 다음 빈도 범주가 사용되었습니다. 매우 일반적(≥1/10), 일반(≥1/100,
표 1은 중추 임상 시험 및 시판 후 환경에서 허셉틴 정맥 주사 단독 또는 화학요법과 함께 사용하여 보고된 이상반응을 나타냅니다.
포함된 모든 용어는 중추 임상 연구에서 관찰된 가장 높은 비율을 나타냅니다.
표 1: 중추 임상 시험(N = 8386) 및 시판 후 기간에서 정맥 허셉틴 단독 요법 또는 화학 요법과 함께 보고된 바람직하지 않은 영향
+ 치명적인 결과와 관련하여 보고된 이상반응을 나타냅니다.
1 주입 관련 반응과 관련하여 주로 보고된 이상 반응을 나타냅니다. 이에 대한 구체적인 백분율은 없습니다.
* 탁산과 함께 안트라사이클린으로 치료한 후 병용 요법으로 관찰되었습니다.
특정 이상반응에 대한 설명
심장 기능 장애
울혈성 심부전(NYHA Class II-IV)은 허셉틴 사용과 관련된 일반적인 이상반응이며 치명적인 결과와 관련이 있습니다(섹션 4.4 참조). 호흡곤란, 호흡곤란, 기침 증가, 폐부종, 전속력 s3, 심실 박출률 감소와 같은 심장 기능 장애의 징후 및 증상이 허셉틴으로 치료받은 환자에서 관찰되었습니다(섹션 4.4 참조).
화학요법과 병용하여 투여된 보조제로 허셉틴을 사용한 3건의 중요한 임상 시험에서 3/4등급 심장 기능장애(특히 증상이 있는 울혈성 심부전)의 발생률은 화학요법만 받은 환자(예: 허셉틴을 투여받지 않은 환자)와 환자에서 유사했습니다. 탁산 후 순차적으로 허셉틴 투여(0.3-0.4%) .허셉틴을 탁산과 병용 투여한 환자(2.0%)에서 가장 높은 비율이 관찰되었습니다. 신보조제 환경에서 허셉틴과 저용량 안트라사이클린을 병용 투여한 경험은 제한적입니다(섹션 참조 4.4).
보조 화학요법 완료 후 허셉틴을 투여했을 때 중앙값 12개월의 추적 조사 후 1년 동안 치료군 환자의 0.6%에서 NYHA Class III-IV 심부전이 관찰되었습니다. 중앙값 8년의 추적 관찰 후 연구 BO16348에서 허셉틴 1년 투여군에서 중증 CHF(NYHA Class III 및 IV)의 발생률은 0.8%였고 좌심실 기능 장애의 비율은 경미한 증상이 있었고 무증상이었던 비율은 4.6%였습니다. .
심각한 CHF 가역성(사건 후 최소 2회의 연속적인 LVEF ≥50%의 순서로 정의됨)은 허셉틴으로 치료받은 환자의 71.4%에서 관찰되었습니다. 가역성은 환자의 79.5%에서 나타났습니다. 심장 기능 장애 관련 사건의 17%는 허셉틴 치료 완료 후 발생했습니다.
허셉틴 정맥내 제형으로 전이성 질환 치료에 관한 중추 연구에서, 심장 기능 장애의 발생률은 파클리탁셀 단독 투여 시 1%~4%인 것과 비교하여 파클리탁셀과 병용 투여 시 9~12%로 다양했습니다. 단독 요법에서 비율은 6% - 9%였습니다. 심장 기능 장애의 가장 높은 비율은 안트라사이클린/사이클로포스파미드와 함께 허셉틴을 투여받은 환자(27%)에서 발생했으며, 안트라사이클린/사이클로포스파미드 단독(7% - 10%)보다 유의하게 더 높았습니다. 심장 기능을 전향적으로 모니터링한 후속 임상 연구에서 증상이 있는 울혈성 심부전의 발병률은 도세탁셀 단독 요법으로 치료받은 환자에서 0%에 비해 허셉틴과 도세탁셀로 치료받은 환자에서 2.2%인 것으로 밝혀졌습니다. ) 울혈성 심부전에 대한 표준 의학적 치료를 받은 후 이러한 임상 시험에서 심장 기능 장애가 발생했습니다.
주입 반응, 알레르기 유형 반응 및 과민증
허셉틴으로 치료받은 환자의 약 40%가 어떤 형태의 주입 반응을 경험할 것으로 추정되지만, 대부분의 주입 반응은 강도가 경증에서 중등도이며(NCI-CTC 점수 시스템) 치료 초기, 즉 주입 중 발생하는 경향이 있습니다. , 2 및 3, 후속 주입에서 더 적은 빈도로. 이러한 반응에는 오한, 발열, 호흡곤란, 저혈압, 천명, 기관지경련, 빈맥, 산소 포화도 감소, 호흡 곤란, 발진, 메스꺼움, 구토 및 두통이 포함됩니다(섹션 4.4 참조) 주입 관련 반응의 비율은 연구에 따라 다양합니다. 적응증, 데이터 수집 방법 및 화학 요법 또는 단독 요법과 트라스투주맙의 투여에 따라 다릅니다.
즉각적인 추가 개입이 필요한 심각한 아나필락시스 반응은 일반적으로 허셉틴의 첫 번째 및 두 번째 주입 동안 발생할 수 있으며(섹션 4.4 참조) 치명적인 결과와 관련이 있습니다.
아나필락시양 반응이 개별 사례에서 관찰되었습니다.
혈액독성
열성 호중구감소증과 백혈구감소증은 매우 흔하게 관찰되는 현상입니다. 일반적으로 발생하는 이상 반응은 다음과 같습니다: 빈혈, 혈소판 감소증 및 호중구 감소증. 저프로트롬빈혈증의 빈도는 알려져 있지 않습니다. 안트라사이클린 요법 후 트라스투주맙을 도세탁셀과 함께 투여하면 호중구감소증의 위험이 약간 증가할 수 있습니다.
폐 사건
허셉틴 사용과 관련하여 심각한 폐 이상반응이 발생하고 치명적인 결과와 관련이 있습니다. 여기에는 폐침윤, 급성 호흡곤란 증후군, 폐렴, 폐 염증, 흉막삼출, 호흡곤란, 급성 호흡곤란이 포함되나 이에 국한되지는 않습니다. 폐부종 및 호흡 부전(섹션 4.4 참조).
유럽 위험 관리 계획(European Risk Management Plan)에 따른 위험 최소화 조치에 대한 자세한 내용은 사용에 대한 특별 경고 및 주의 사항(섹션 4.4)에 나와 있습니다.
면역원성
신보강제-아주반트 EBC 치료 환경에서 허셉틴 정맥 주사로 치료받은 환자의 8.1%(24/296)에서 트라스투주맙에 대한 항체가 발생했습니다(기준선의 항체 존재 여부에 관계없이). 트라스투주맙에 대한 중화 항체는 정맥 내 허셉틴으로 치료받은 24명의 환자 중 2명의 기준선 이후 표본에서 검출되었습니다.
이러한 항체의 임상적 관련성은 알려져 있지 않습니다. 그러나 약동학, 효능(병리학적 완전 반응[pCR]에 의해 결정됨) 및 투여 관련 반응(ARR)의 발생에 의해 결정된 정맥 내 허셉틴의 안전성은 이러한 항체에 의해 손상되는 것으로 보이지 않았습니다.
위암에서 허셉틴에 대한 면역원성 데이터는 없습니다.
허셉틴 정맥내 제형 치료에서 허셉틴 피하 제형 치료로 또는 그 반대로 전환
연구 MO22982는 트라스투주맙의 정맥내 또는 피하 투여에 대한 환자 선호도를 평가하는 일차 목적으로 허셉틴 정맥내 제제 치료에서 허셉틴 피하 제제 치료로의 전환을 조사했습니다. 이 시험은 2-arm 교차 설계를 사용하여 2개의 코호트(하나는 피하 바이알 제형으로, 다른 하나는 전달 장치를 통해 피하 제형으로 치료)를 분석했으며, 여기서 488명의 환자는 3번마다 2가지 다른 허셉틴 치료 순서로 무작위 배정되었습니다. 주 (iv [Cycles 1-4] → sc [Cycles 5-8] 또는 sc [Cycles 1-4] → iv [Cycles 5-8]) Herceptin IV 치료 경험이 없는 대상체(20.3%) 또는 이전에 IV Herceptin( 79.7%) IV → sc 시퀀스(피하 바이알 제형과 피하 투여 장치 제형의 결합 코호트)의 경우 부작용(모든 등급)과 관련된 비율은 전환 전(주기 1-4)과 전환 후(주기 1-4)에 각각 설명되었습니다. 주기 5-8) 53.8% 대 56.4%, sc → ev(scin의 결합 코호트) 바이알 및 sc. 전달 장치를 통해), 부작용(모든 등급)의 비율은 전환 전과 전환 후 65.4% 대 65.4%로 설명되었습니다. 48.7%.
전환 전(주기 1-4), 중대한 이상반응, 3등급 이상반응 및 이상반응으로 인한 치료 중단의 발병률은 낮았습니다(
의심되는 이상반응 보고
의약품 허가 후 발생하는 의심되는 이상반응 보고는 해당 의약품의 유익성/위해성 균형을 지속적으로 모니터링할 수 있어 중요하다. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 과다 복용
인간 임상 연구에서 과량 투여한 사례는 보고되지 않았으며, 단독으로 사용된 10 mg/kg 이상의 허셉틴 단일 용량은 임상 연구에서 투여되지 않았습니다. 이 수준까지는 용량이 잘 견디었습니다.
05.0 약리학적 특성
05.1 약력학적 성질
약물치료군: 항종양제, 단일클론항체, ATC 코드: L01XC03
Trastuzumab은 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)에 대한 재조합 인간화 IgG1 단일클론 항체입니다. HER2의 과발현은 원발성 유방암의 20~30%에서 관찰됩니다. 면역조직화학(IHC) 및 혼성화에 의해 검출된 위암(GC)에서 HER2 양성률에 대한 연구 현장에서 형광성(FISH) 또는 혼성화 현장에서 발색성(CISH)은 "IHC의 경우 6.8%에서 34.0%, FISH의 경우 7.1%에서 42.6%의 범위에서 HER2 양성의 광범위한 변동성"이 있음을 보여주었습니다. 연구에 따르면 HER2 과발현이 있는 유방암 환자는 HER2 과발현이 없는 암 환자보다 무병 생존 기간이 더 짧습니다. 수용체의 세포외 도메인(ECD, p105)은 혈류로 방출되어 혈청 샘플에서 측정될 수 있습니다.
행동의 메커니즘
트라스투주맙은 "HER2의 세포외 도메인의 막주위 영역인 서브도메인 IV에 높은 친화성과 특이성을 가지고 결합합니다. HER2에 대한 트라스투주맙의 결합은 HER2의 리간드-독립적 신호전달을 억제하고 HER2의 활성화 메커니즘인 세포외 도메인의 단백질 분해 절단을 방지합니다. 결과적으로, trastuzumab은 두 가지 모두를 입증했습니다. 시험관 내 동물에서 HER2를 과발현하는 인간 종양 세포의 증식을 억제할 수 있다는 것 또한, 트라스투주맙은 세포 매개 항체 의존성 세포독성(ADCC)의 강력한 매개체입니다. 시험관 내 트라스투주맙 매개 ADCC는 HER2 비-과발현 종양 세포보다 HER2 과발현 종양 세포에 우선적으로 작용하는 것으로 나타났습니다.
HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭의 검출
유방암에서 HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭의 검출
허셉틴은 정확하고 검증된 테스트에 의해 결정된 HER2 유전자의 과발현 또는 증폭이 있는 암 환자에게만 사용해야 합니다. HER2 과발현은 고정된 종양 절편의 면역조직화학(IHC) 검사에 의해 검출되어야 합니다(섹션 4.4 참조) HER2 유전자의 증폭은 혼성화에 의해 검출되어야 합니다 현장에서 형광(FISH) 또는 혼성화에 의해 현장에서 고정된 종양 절편의 발색(CISH). IHC 점수가 3+이거나 FISH 또는 CISH 결과가 양성인 징후와 함께 HER2의 현저한 과발현을 보이는 환자는 허셉틴 치료의 후보입니다.
정확하고 재현 가능한 결과를 보장하려면 분석 절차의 유효성을 보장할 수 있는 전문 실험실에서 테스트를 수행해야 합니다.
IHC 태깅 모델의 점수를 매기기 위해 권장되는 시스템은 표 2에 나와 있습니다.
표 2 유방암에서 IHC 태깅 패턴을 채점하기 위한 권장 시스템
일반적으로 FISH 검사는 종양 세포당 HER2 유전자 사본 수와 17번 염색체 사본 수의 비율이 2 이상인 경우 또는 4개 이상의 사본이 있는 경우 양성으로 간주됩니다. 17번 염색체가 참조로 사용되지 않는 경우 종양 세포에 대한 HER2 유전자.
일반적으로 CISH 검사는 암세포의 50% 이상에서 핵당 5개 이상의 HER2 유전자 사본이 있는 경우 양성으로 간주됩니다.
테스트 수행 및 해석에 대한 전체 지침은 검증된 FISH 및 CISH 테스트 팩에 첨부된 전단지를 참조하십시오. HER2 테스트에 대한 공식 권장 사항도 적용될 수 있습니다.
HER2 단백질 또는 유전자의 발현을 평가하는 데 사용할 수 있는 다른 방법의 경우, 검증된 방법의 최적 성능을 보장하는 실험실에서만 분석을 수행해야 합니다. 이러한 방법은 HER2 과발현을 입증할 만큼 충분히 명확하고 정확하며 정확해야 하며 중등도(수준 2+)와 높은(수준 3+) HER2 과발현을 구별할 수 있어야 합니다.
위암에서 HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭 검출
HER2 유전자의 과발현 또는 증폭을 결정하기 위해서는 정확하고 검증된 테스트만 사용해야 합니다. IHC는 첫 번째 검사로 권장되며 HER2 유전자 증폭의 평가도 필요한 경우 은이온 제자리 교잡(SISH) 또는 FISH 기술을 사용해야 합니다. 그러나 SISH 기술은 종양 조직학 및 형태학의 병렬 평가를 허용하는 것이 좋습니다. 평가 절차의 검증과 정확하고 재현 가능한 결과 생성을 보장하기 위해 HER2 테스트는 훈련된 직원과 함께 실험실에서 수행되어야 합니다. 테스트 수행 및 결과 해석에 대한 전체 지침은 HER2 평가에 사용된 테스트와 함께 제공된 제품 정보 시트에서 찾을 수 있습니다.
ToGA 연구(BO18255)에서 종양이 IHC3 + 또는 FISH 양성인 환자는 HER2 양성으로 정의되어 연구에 포함되었습니다. 임상 연구 결과에 따르면 긍정적인 효과는 IHC에서 3+ 또는 IHC에서 2+로 정의된 HER2 단백질 과발현 수준이 더 높고 FISH 결과가 양성인 환자로 제한되었습니다.
방법론 비교 연구(연구 D008548)에서 위암 환자에서 HER2 유전자 증폭을 결정하기 위해 SISH와 FISH 기술 간에 높은 수준의 일치(> 95%)가 관찰되었습니다.
HER2의 과발현은 고정된 종양 절편의 면역조직화학(IHC) 검사에 의해 결정되어야 하며, HER2 유전자의 증폭은 혼성화에 의해 검출되어야 합니다. 현장에서, 고정된 종양 절편에 SISH 또는 FISH를 사용합니다.
IHC 태깅 모델의 점수를 매기기 위해 권장되는 시스템은 표 3에 나와 있습니다.
표 3 위암에서 IHC 표시 패턴을 채점하기 위한 권장 시스템
일반적으로 SISH 또는 FISH 검사는 종양 세포당 HER2 유전자 사본 수 대 17번 염색체 사본 수의 비율이 2 이상인 경우 양성으로 간주됩니다.
임상 효능 및 안전성
전이성 유방암
허셉틴은 HER2 과발현과 전이성 질환에 대한 하나 이상의 이전 화학요법 요법의 실패를 특징으로 하는 종양이 있는 MBC 환자에서 단독으로 임상 시험에서 사용되었습니다(허셉틴 단독).
Herceptin은 또한 전이성 질환에 대한 화학요법 경험이 없는 환자를 치료하기 위해 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 함께 사용되었습니다.보조 안트라사이클린 기반 화학요법으로 사전 치료받은 환자는 파클리탁셀(3시간 주입으로 175mg/m2 투여)을 허셉틴과 함께 또는 없이 치료했습니다. 허셉틴을 포함하거나 포함하지 않는 도세탁셀(1시간 주입으로 100mg/m2)을 사용한 중추 연구에서 환자의 60%가 이전에 보조 안트라사이클린 기반 화학요법을 받은 적이 있습니다. 환자들은 질병이 진행될 때까지 허셉틴으로 치료받았다.
이전에 보조 안트라사이클린 요법을 받은 적이 없는 환자에서 파클리탁셀과 허셉틴의 병용 효과는 연구되지 않았지만, 헤르셉틴과 도세탁셀의 병용은 환자가 이전에 안트라사이클린과 함께 보조 요법을 받았는지 여부에 관계없이 효과적이었습니다.
HER2 과발현을 분석하고 환자가 Herceptin 단일 요법 및 Herceptin + paclitaxel의 중추 임상 시험에 참여할 수 있는 자격을 결정하는 데 사용된 방법은 뮤린 단일클론 항체 CB11 및 4D5를 사용하여 유방 종양에서 고정된 물질의 HER2 면역조직화학 염색을 사용했습니다. 이러한 조직은 포르말린으로 고정되었습니다. 또는 Bouin's fixedative. 임상 연구에 사용되며 중앙 실험실에서 수행되는 이 분석 방법은 0에서 3+의 척도를 사용했습니다. 2+ 또는 3+ 염색으로 분류된 환자를 포함하고 0 또는 1+ 염색을 가진 환자를 제외했습니다. 등록된 환자의 70% 이상이 3개 이상의 "과발현"을 보였습니다. 수집된 데이터에 따르면 HER2(3+) 과발현 수준이 높은 환자에서 유익한 효과가 더 컸습니다.
도세탁셀과 허셉틴을 포함하거나 포함하지 않는 중추 연구에서 HER2 양성을 결정하기 위해 사용된 주요 분석 방법은 면역조직화학이었습니다. 소수의 환자가 혼성화에 의해 테스트되었습니다. 현장에서 형광(FISH)에서. 이 연구에서 등록된 환자의 87%는 IHC3 + 질환을 특징으로 하고 95%는 IHC3 + 및/또는 FISH-양성 질환을 특징으로 합니다.
전이성 유방암에서 주간 투여
단독 요법 및 조합 연구의 효능 결과는 표 4에 요약되어 있습니다.
표 4 단일 요법 및 병용 요법 연구의 효능 결과
TTP = 진행까지의 시간; "아니." 평가할 수 없거나 아직 달성되지 않았음을 나타냅니다.
1 연구 H0649g: IHC3 + 환자의 하위집단
2 연구 H0648g: IHC3 + 환자의 하위집단
3 연구 M77001: 치료 의도 모집단, 24개월 결과
허셉틴과 스트로졸 병용 치료
허셉틴은 MBC(예: 에스트로겐 수용체(ER) 및/또는 프로게스테론 수용체(PR))를 과발현하는 호르몬 수용체 양성 HER2가 있는 폐경 후 환자의 1차 치료를 위해 스트로졸과 조합하여 연구되었습니다. 무진행 생존 기간은 허셉틴과 아나스트로졸 병용 요법이 단독 투여군에 비해 2배 증가했습니다(4.8개월 대 2.4개월). 다른 매개변수의 경우, 병용군에서 관찰된 개선은 총 반응(16.5% 대 6.7%), 임상적 이점(42.7% 대 27.9%), 진행까지의 시간(4, 8개월 대 2.4개월)이었습니다. 반응까지의 시간과 반응 기간에 있어서는 두 군 사이에 차이가 없었다. 전체 생존 중앙값은 병용 요법 환자의 경우 4.6개월 연장되었습니다. 그 차이는 통계적으로 의미가 없었지만, astrozole 단독군에 등록된 환자의 절반 이상이 질병 진행 후 Herceptin 함유 요법으로 치료되었습니다.
전이성 유방암에서 3주마다 투여
비비교 단일요법 및 병용 요법 연구의 효능 데이터는 아래 표 5에 요약되어 있습니다.
표 5 단일 요법 및 병용 요법으로 수행된 비비교 연구의 효능 결과
TTP = 진행까지의 시간; "아니." 평가할 수 없거나 아직 달성되지 않았음을 나타냅니다.
1. 연구 WO16229: 8 mg/kg 로딩 용량에 이어 매 3주마다 6 mg/kg
2. 연구 MO16982: 부하 용량 6 mg/kg/주 3회; 이후 3주마다 6mg/kg
3. BO15935 연구
4. MO16419 연구
진행 사이트
간 진행 빈도는 파클리탁셀 단독 투여군에 비해 허셉틴-파클리탁셀 병용 투여군에서 유의하게 감소했다(21.8% 대 45.7%, p=0.004). 파클리탁셀 단독(12.6% 대 6.5%; p = 0.377).
초기 유방암(보조제 설정)
초기 유방암은 침습성, 비전이성 원발성 유방암으로 정의됩니다.
보조 요법의 맥락에서 허셉틴의 사용은 4개의 대규모 다기관 무작위 연구에서 조사되었습니다.
• 연구 BO16348은 수술, 표준 화학 요법 및 방사선 요법(해당되는 경우) 후 HER2 양성 EBC 환자에서만 관찰한 것과 1년 및 2년 동안 3주마다 허셉틴을 사용한 치료를 비교하도록 설계되었습니다. 허셉틴 1년 치료와 허셉틴 2년 치료를 비교하기도 했다. 허셉틴을 투여받도록 의도된 환자들은 1년 또는 2년 동안 매 3주마다 8mg/kg의 초기 부하 용량을 제공받았고 이후 6mg/kg을 받았다.
• 통합 분석을 포함한 NSAPB B-31 및 NCCTG N9831 연구는 AC 화학 요법 후 허셉틴 치료와 파클리탁셀을 병용하는 임상적 유용성을 평가하기 위해 설계되었습니다. 또한 NCCTG N9831 연구에서는 수술 후 HER2 양성 EBC 환자에서 AC → P 화학 요법에 대해 Herceptin을 순차적으로 추가하는 것을 평가했습니다.
• 연구 BCIRG 006은 수술 후 HER2 양성 EBC가 있는 환자에서 AC 화학요법 또는 도세탁셀 및 카보플라틴 후 허셉틴 치료와 도세탁셀의 연관성을 평가하기 위해 설계되었습니다.
HERA 연구에서 초기 유방암은 양성 겨드랑이 림프절 또는 음성 겨드랑이 림프절이 있는 수술 가능한 원발성 침습성 유방 선암종(종양 직경이 1cm 이상인 경우)으로 제한되었습니다.
NSAPB B-31 및 NCCTG N9831의 통합 분석에서 EBC는 HER2 양성 및 겨드랑이 림프절 양성 또는 HER2 양성 및 고위험 특성(종양 크기) 음성으로 정의되는 수술 가능한 고위험 유방암이 있는 여성으로 제한되었습니다. > 1 cm 및 ER 음성 또는 종양 크기 > 2 cm, 호르몬 상태에 관계없이).
연구 BCIRG 006에서 HER2 양성 EBC는 림프절 침범 부재(pN0)로 정의되는 고위험 결절 양성 또는 결절 음성 환자로 제한되었으며 다음 중 적어도 하나: 종양 크기가 2cm 이상, 에스트로겐 수용체 및 프로게스테론 음성, 조직학적 및/또는 핵 등급 2-3 또는 연령
표 6은 12개월 * 및 8년 **의 중앙값 추적 조사 후 연구 BO16348의 효능 결과를 요약합니다.
표 6 연구 BO16348의 효능 결과
* 1년 DFS 공동 1차 평가변수 대 관찰이 기본 통계적 한계에 도달했습니다.
** 최종 분석(관찰군에서 허셉틴으로 환자의 52% 교차 포함)
*** 12개월 중앙값 추적 분석의 마감일 이후 무작위 배정된 소수의 환자로 인해 전체 샘플 불일치가 있습니다.
중간 효능 분석 결과, 1년 동안의 허셉틴과 관찰을 비교하기 위한 프로토콜의 미리 정해진 통계적 한계를 초과했으며, 12개월의 중앙 추적 관찰 후 무병 생존율(DFS)에 대한 위험 비율(HR)은 0.54였습니다. (95% CI 0.44-0.67) 2년 무병 생존율 측면에서 절대 이익으로 해석하면 7.6% 포인트(85, 8% 대 78.2%)로 허셉틴 계열이 우세합니다.
중앙값 8년의 추적 조사 후 최종 분석이 수행되었으며 1년 동안 허셉틴을 사용한 치료는 관찰 단독에 비해 24% 위험 감소와 관련이 있음을 발견했습니다(위험률 = 0.76, 95%에서 CI 0.67 - 0.86). 1년 동안 허셉틴 치료에 찬성하여 8년 무진행 생존율이 6.4% 포인트라는 절대적 이점으로 해석됩니다.
이 최종 분석에서 허셉틴 치료를 2년 연장하는 것은 1년 동안 치료에 비해 추가적인 이점을 나타내지 않았습니다[2년 대 1년 치료 의향(ITT) 모집단의 HR DFS = 0.99(95% CI: 0.87 - 1.13), p-값 = 0.90 및 HR OS = 0.98(0.83 - 1.15), p-값 = 0.78] 무증상 좌심실 기능 장애의 비율은 2년 동안 치료군에서 증가했습니다(8.1% 대 4.6% 1년 동안 치료군) 1년 치료군(16.3%)에 비해 2년 치료군(20.4%)에서 3등급 또는 4등급 이상반응을 한 번 이상 경험한 환자가 더 많았다.
NSAPB B-31 및 NCCTG N9831 연구에서 허셉틴은 AC 화학 요법 후 파클리탁셀과 함께 투여되었습니다.
독소루비신과 시클로포스파미드는 다음과 같이 동시에 투여되었습니다.
• 정맥내 푸시 독소루비신, 60 mg/m2, 4주기 동안 3주마다 투여.
• 정맥 주사 사이클로포스파미드, 30분에 걸쳐 600mg/m2, 4주기 동안 3주마다 투여
파클리탁셀은 허셉틴과 함께 다음과 같이 투여되었습니다.
• 정맥 내 파클리탁셀 - 12주 동안 매주 한 번 제공되는 연속 정맥 내 주입으로 80 mg/m2,
또는
• 정맥 내 파클리탁셀 - 175 mg/m2를 연속 정맥 주입으로 4주기 동안 3주마다 한 번씩 투여합니다(각 주기의 1일째).
DFS*의 최종 분석 당시 NSAPB B-31과 NCCTG 9831의 통합 분석의 효능 결과는 표 7에 요약되어 있다. AC → PH 암 환자의 경우 2.0년.
표 7 DFS의 최종 분석 시 NSABP B-31 및 NCCTG 9831의 통합 분석의 효능 결과 요약 *
A: 독소루비신; C: 시클로포스파미드; P: 파클리탁셀; H: 트라스투주맙
* 추적관찰 기간 중앙값은 AC → P군 환자의 경우 1.8년, AC → PH군 환자의 경우 2.0년.
** OS에 대한 p-값은 AC → PH 대 AC → P 비교에 대해 미리 결정된 통계적 한계를 초과하지 않았습니다.
"에 비해끝점 1차, 무진행생존(DFS), 파클리탁셀 화학요법에 허셉틴 추가로 질병 재발 위험 52% 감소 위험 비율은 3년 무병 생존율 측면에서 11.8%(87.2% 대 75.4 %) AC → PH(Herceptin) 암에 찬성합니다.
안전성 업데이트 당시 중앙값 3.5~3.8년의 추적 조사 후 "DFS 분석은 최종 DFS 분석에 나타난 이점의 범위를 재확인했습니다". 교차 대조군에서 허셉틴의 파클리탁셀 화학요법에 허셉틴을 추가한 경우 질병 재발 위험이 52% 감소했으며 파클리탁셀 화학요법에 허셉틴을 추가한 경우에도 질병 재발이 37% 감소했습니다. 사망 위험.
NSABP B-31 및 NCCTG 9831 연구의 결합 분석에서 사전 계획된 최종 OS 분석은 707명의 사망 당시에 수행되었습니다(AC → PH 그룹에서 중앙값 8.3년의 추적 조사). AC → P 처리에서 관찰된 것과 비교하여 AC → PH 처리는 OS에서 통계적으로 유의한 개선을 가져왔습니다(계층화된 HR = 0.64; 95% CI [0.55 - 0.74]; p-값 로그 순위
NSABP B-31 및 NCCTG 9831의 통합 분석의 최종 OS 결과는 아래 표 8에 요약되어 있습니다.
표 8 NSABP B-31 및 NCCTG 9831의 결합 분석에서 전체 생존의 최종 분석
A: 독소루비신; C: 시클로포스파미드; P: 파클리탁셀; H: 트라스투주맙
DFS 분석은 NSABP B-31과 NCCTG N9831의 결합 분석에서 나온 최종 OS 분석에서도 수행되었습니다. 업데이트된 DFS 분석 결과(계층화된 HR = 0.61; 95% CI [0.54 - 0.69])는 다음을 보여주었습니다. AC → P군 환자의 24.8%가 허셉틴 치료로 교차되었음에도 불구하고 무병생존(DFS)의 최종 1차 분석에서 관찰된 것과 유사한 무병생존(DFS) 혜택 무병생존율 77.2%(95% CI: 75.4% - 79.1% ) AC → PH 부문에서 8년으로 추정되었으며, AC → P 부문과 비교하여 11, 8%의 절대 이익이 있습니다.
BCIRG 006 연구에서 허셉틴은 도세탁셀과 함께, 화학요법 후 AC(AC → DH) 또는 도세탁셀 및 카보플라틴(DCarbH)과 함께 투여되었습니다.
도세탁셀은 다음과 같이 투여되었습니다:
• 정맥내 도세탁셀 - 4주기 동안 3주마다 1시간 정맥내 주입으로 100mg/m2(첫 번째 도세탁셀 주기의 2일째, 이후 각 주기의 1일째)
또는
• 정맥내 도세탁셀 - 1시간 정맥내 주입으로서 75mg/m2, 6주기 동안 3주마다 제공(첫 번째 주기의 2일째, 이후 각 주기의 1일째)
다음에:
• 카르보플라틴 - 목표 AUC = 6 mg/ml/min으로 총 6주기 동안 3주마다 반복되는 30-60분 동안 지속되는 정맥내 주입으로 투여
허셉틴은 화학요법과 함께 매주 1회, 그 이후에는 총 52주 동안 3주마다 제공되었습니다.
BCIRG 006의 효능 결과는 표 9와 10에 요약되어 있습니다. 추적 관찰 기간 중앙값은 AC → D 군에서 2.9년, AC → DH 및 DCarbH 군에서 각각 3.0년이었습니다.
표 9 연구 BCIRG 006 AC → D의 효능 분석 요약 ~ 대 AC → DH
AC → D = 독소루비신과 시클로포스파미드, 그 다음 도세탁셀; AC → DH = 독소루비신과 시클로포스파미드의 조합, 도세탁셀과 트라스투주맙의 조합; CI = 신뢰 구간.
표 10 연구 BCIRG 006 AC → D의 효능 분석 요약 ~ 대 DCarbH
AC → D = 독소루비신과 시클로포스파미드, 그 다음 도세탁셀; DCarbH = 도세탁셀, 카르보플라틴 및 트라스투주맙; CI = 신뢰 구간
"에 관한 연구 BCIRG 006에서끝점 1차, DFS, 위험 비율은 3년 무병 생존 측면에서 AC → DH 군(Herceptin)에 찬성 5.8% 포인트(86.7% 대 80.9%) 및 4.6% 포인트의 절대 이익으로 해석됩니다. (85.5% 대 80.9%) AC → D보다 DCarbH(허셉틴) 암에 찬성
연구 BCIRG 006에서 DCarbH(TCH) 부문의 환자 213/1075, AC DH(AC TH) 부문의 환자 221/1074, AC → D(AC T) 부문의 환자 217/1073이 Karnofsky 수행 상태를 보였습니다. ≤90(80 또는 90). 이 하위 그룹의 환자에서 무병 생존(DFS) 이점이 관찰되지 않았습니다(DCarbH(TCH) 대 AC 암에 대한 위험 비율 = 1.16; 95% CI [0.73, 1.83]. D(AC T), 위험 비율 0.97, AC DH(AC TH) 대 AC D 암에 대한 95% CI [0.60, 1.55].
또한, 분석이 수행되었습니다 사후 NSABP B-31/NCCTG N9831 및 임상 연구 BCIRG006의 공동 분석(JA)에서 얻은 탐색적 데이터는 표 11에 요약된 바와 같이 DFS와 증상이 있는 심장 사건을 결합합니다.
표 11 분석 사후 NSABP B-31 / NCCTG N9831 및 임상 연구 BCIRG006의 공동 분석(JA) 결과 탐색, DFS 및 증상성 심장 사건 결합
A: 독소로비신; C: 시클로포스파미드; P: 파클리탁셀; D: 도세탁셀; 탄수화물: 카르보플라틴; H: 트라스투주맙
CI = 신뢰 구간
* 최종 무진행생존(DFS) 분석 당시 추적관찰 기간 중앙값은 AC → P군 1.8년, AC → PH군 2.0년이었다.
초기 유방암 (neoadjuvant-adjuvant 컨텍스트)
현재까지 보조제 환경과 선행 보조제/보조제 환경에서 화학요법과 함께 투여된 허셉틴의 효능을 비교한 결과는 없습니다.
선행 보조제 치료의 맥락에서, 다기관, 무작위배정 임상 시험인 연구 MO16432는 허셉틴과 안트라사이클린과 탁산을 모두 포함하는 선행 화학요법과 보조제로 허셉틴을 병용 투여하는 경우의 임상 효능을 평가하기 위해 설계되었습니다. 총 1년 치료. 이 연구는 새로 진단된 국소 진행성(3기) 또는 염증성 EBC를 가진 환자를 등록했습니다. HER2 + 종양이 있는 환자는 선행 화학 요법과 선행 보조 화학 요법을 동시에 받거나 선행 화학 요법을 단독으로 받도록 무작위 배정되었습니다.
연구 MO16432에서 허셉틴(8 mg/kg의 부하 용량, 이후 3주마다 6 mg/kg의 유지)을 다음과 같이 10개의 선행 보조 화학요법 과정과 동시에 투여했습니다.
• 독소루비신 60 mg/m2 및 파클리탁셀 150 mg/m2, 3주기 동안 3주마다 투여,
뒤이어
• Paclitaxel 175 mg/m2를 4주기 동안 3주마다 투여,
뒤이어
• 3주기 동안 4주마다 1일과 8일에 CMF,
수술 후
• 보조제 허셉틴의 추가 과정(1년의 치료 완료 시).
연구 MO16432의 효능 결과는 표 12에 요약되어 있습니다. 허셉틴 치료군의 추적 관찰 기간 중앙값은 3.8년이었습니다.
표 12 연구 MO16432의 효능 결과
* 유방 및 겨드랑이 림프절에 침윤성 암종이 없는 것으로 정의
3년 무사건 생존율(65% 대 52%) 측면에서 허셉틴 치료군에 대한 13% 포인트의 절대 이점이 추정되었습니다.
전이성 위암
허셉틴은 화학요법 단독 대 화학요법과 함께 무작위, 공개, 3상 ToGA 연구(BO18255)에서 연구되었습니다.
화학 요법은 다음과 같이 시행되었습니다.
• 카페시타빈 - 6주기 동안 3주마다 14일 동안 매일 2회 1000mg/m2(각 주기의 1일 저녁부터 15일 아침까지)
또는
• 정맥내 5-fluorouracil - 5일 동안 800mg/m2/일, 6주기 동안 3주마다 제공(각 주기의 1~5일째)
두 약물 각각은 다음과 같이 투여되었습니다.
• 시스플라틴 - 각 주기의 1일째에 6주기 동안 3주마다 80mg/m2를 투여합니다.
연구 BO18225의 효능 결과는 표 13에 요약되어 있습니다.
표 13 연구 BO18225의 효능 결과
FP + H: 플루오로피리미딘 / 시스플라틴 + 허셉틴
FP: 플루오로피리미딘/시스플라틴
승산비
위 또는 위식도 접합부의 국소 진행성 또는 재발성 및/또는 전이성 수술 불가능한 HER2 양성 선암에 대해 이전에 치료를 받지 않았으며, 근치적 치료에 대한 후보자가 아닌 환자가 연구에 등록되었습니다. 엘"끝점 1차는 무작위 배정일부터 모든 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의된 전체 생존 기간이었습니다. 분석 당시 기저 종양과 관련하여 대조군 182명(62.8%), 치료군 167명(56.8%) 등 총 349명의 무작위 배정 환자가 사망했다.
사후 하위 그룹 분석은 긍정적인 치료 효과가 더 높은 수준의 HER2 단백질(IHC 2 + / FISH + 또는 IHC 3+)을 갖는 종양으로 제한됨을 나타냅니다. 높은 수준의 HER2 과발현을 갖는 하위 그룹의 중앙 전체 생존은 16개월 대 11.8개월이었습니다. 개월, HR 0.65(95% CI 0.51-0.83) 및 무진행 생존 기간은 각각 5.5개월 대 7.6개월, FP군 대 FP + H군에서 HR 0.64(95% CI 0.51-0.79)였습니다. 전체 생존은 IHC2 +/FISH + 그룹에서 0.75(95% CI 0.51-1.11), IHC3 +/FISH + 그룹에서 0.58(95% CI 0.41-0.81)이었습니다.
ToGA 연구(BO18255)에서 수행된 탐색적 하위 그룹 분석에서 기준선 ECOG PS 2[HR 0.96(95% CI 0, 51-1.79)], 측정 불가능[ HR 1.78(95% CI 0.87-3.66)] 및 국소 진행성 [HR 1.20(95% CI 0.29-4.97)] 질병.
소아 인구
유럽의약품청(European Medicines Agency)은 위암 및 유방암 소아 인구의 모든 하위 집합에 대한 허셉틴 연구 결과 제출 의무를 해제했습니다(소아용에 대한 정보는 섹션 4.2 참조).
05.2 약동학적 특성
트라스투주맙의 약동학은 18개의 I, II 및 III상 연구에서 HER2 양성 MBC, EBC 또는 진행성 위암(AGC) 또는 기타 암이 있는 1,582명의 피험자와 건강한 지원자의 통합 데이터를 사용하여 집단 약동학 모델 분석에 의해 평가되었습니다. 허셉틴이 IV 투여된 경우. 중앙 구획에서 평행한 선형 및 비선형 제거가 있는 2구획 모델을 사용하여 농도/시간 프로파일을 설명했습니다. 비선형 제거로 인해 농도가 감소함에 따라 총 청소율이 증가했습니다. 따라서, 트라스투주맙에 대한 일정한 반감기 값은 추론할 수 없습니다. t1/2는 용량 범위에 걸쳐 농도가 감소함에 따라 감소합니다(표 16 참조) MBC 및 EBC를 갖는 환자는 약동학적 매개변수의 유사한 값을 가졌습니다[예: 청소율(CL), 부피 구획의 중심(Vc) 및 인구 예측 정상 상태 노출(Cmin, Cmax 및 AUC)]. 선형 청소율은 MBC 0.136L/day, EBC 0.112L/day, AGC 0.176L/day 비선형 제거 매개변수 값은 최대 제거율(Vmax) 및 8.92mcg/day에 대해 8.81mg/day였습니다. MBC, EBC 및 AGC 환자의 Michaelis-Menten 상수(Km)에 대한 mL. 중앙 구획의 부피는 MBC 및 EBC 환자의 경우 2.62 l, AGC 환자의 경우 3.63 l입니다. 원발성 종양 형태 외에도, 최종 집단 약동학 모델은 체중, 혈청 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 및 알부민을 통계적으로 공변량으로 트라스투주맙 노출에 영향을 미치는 유의미한 효과로 확인했습니다. 그러나 트라스투주맙 노출에 대한 이러한 공변량 효과의 크기는 트라스투주맙 농도에 대해 임상적으로 유의미하지 않은 영향을 시사했습니다.
승인된 투여 요법에 의해 치료된 MBC, EBC 및 AGC 환자에 대한 집단 약동학(중앙값 5 - 95 백분위수) 및 임상적으로 관련된 농도(Cmax 및 Cmin)에서 약동학 매개변수 값에서 예측된 노출 값 q1w(매주 투여) 및 q3w(3주마다 투여)는 표 14(주기 1), 표 15(정상 상태) 및 표 16(약동학적 매개변수)에 제시되어 있습니다.
표 14 MBC, EBC 및 AGC 환자에서 허셉틴 IV 요법에 대한 주기 1(중앙값 5 - 95 백분위수)에서 인구 예측 노출 약동학 값
표 15 MBC, EBC 및 AGC 환자에서 허셉틴 IV 요법에 대한 인구 예측 정상 상태 약동학적 노출 값(5번째 - 95번째 백분위수)
* Cmin, ss - 정상 상태에서의 Cmin
** Cmax, ss = 정상 상태에서의 Cmax
*** 정상 상태의 90%에서 시간
표 16 MBC, EBC 및 AGC 환자에서 허셉틴의 IV 요법에 대한 정상 상태에서의 모집단 예측 약동학적 매개변수 값
트라스투주맙 세척
트라스투주맙의 휴약 기간은 집단 약동학 모델을 사용하여 정맥내 q1w 또는 q3w 투여 후 평가되었습니다. 이러한 시뮬레이션의 결과는 환자의 최소 95%가 농도에 도달할 것임을 나타냅니다.
순환 가용성 항원
한 하위 그룹의 환자에 대한 정보가 포함된 공변량의 탐색적 분석은 더 높은 수준의 HER2-ECD 가용성 항원(SHED)을 가진 피험자가 더 빠른(더 낮은 Km) 비선형 제거(p SGOT/AST; 제거에 대한 가용성 항원의 영향에 기인합니다 SGOT/AST 수준.
위암 환자의 혈청 내 순환하는 HER2 수용체(가용성 항원)의 세포외 도메인 수준에 대한 데이터는 없습니다.
05.3 전임상 안전성 데이터
최대 6개월 기간의 연구에서 단일 또는 반복 용량 관련 독성의 증거가 없었고, 기형학, 여성 생식력 또는 마지막 임신 기간/태반 통과의 독성 연구에서 생식 독성의 증거가 없었습니다. 허셉틴은 유전독성이 아닙니다.A 제제의 주요 부형제 중 하나인 트레할로스에 대한 연구에서는 어떠한 독성도 나타내지 않았습니다.
허셉틴의 발암 가능성을 확인하거나 남성 생식 능력에 미치는 영향을 확인하기 위한 장기 동물 연구는 수행되지 않았습니다.
06.0 의약품 정보
06.1 부형제
L-히스티딘 염산염
L-히스티딘
a, 트레할로스 이수화물
폴리소르베이트 20
06.2 비호환성
이 의약품은 섹션 6.6에 언급된 것 이외의 다른 의약품과 혼합하거나 희석해서는 안 됩니다.
포도당 용액은 단백질 응집을 유발하므로 희석하지 마십시오.
06.3 유효기간
4 년
주사용수로 재구성한 후 재구성된 용액은 2°C ~ 8°C에서 48시간 동안 물리적 및 화학적으로 안정한 상태를 유지합니다. 재구성된 용액의 잔류물은 폐기해야 합니다.
주입용 염화나트륨 용액이 9mg/mL(0.9%) 포함된 폴리염화비닐, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 백의 주입용 허셉틴 용액은 30°C를 초과하지 않는 온도에서 24시간 동안 물리적, 화학적으로 안정합니다.
미생물학적 관점에서 재구성된 용액과 Herceptin 주입 용액은 즉시 사용해야 합니다. 통제되고 검증된 무균 조건에서 수행되지 않는 한, 제품을 재구성하고 희석하여 보관해서는 안 됩니다. 제품을 즉시 사용하지 않는 경우 사용 중 보관 시간 및 조건은 사용자의 책임입니다.
06.4 보관 시 특별한 주의사항
냉장고 (2 ° C - 8 ° C)에 보관하십시오.
최초 개봉 후 보관 조건은 섹션 6.3 및 6.6을 참조하십시오.
06.5 직접포장의 성질 및 포장내용
허셉틴 바이알:
불소수지 필름이 적층된 부틸 고무 마개가 있는 투명한 유형 I 유리의 15mL 바이알 1개에는 150mg의 트라스투주맙이 들어 있습니다.
각 팩에는 하나의 바이알이 들어 있습니다.
06.6 사용 및 취급 지침
적절한 무균 기술을 준수하십시오. Herceptin의 각 바이알은 주사용 멸균수(제공되지 않음) 7.2mL로 재구성됩니다. 재구성을 위해 다른 용매를 사용하지 마십시오. 이렇게 하면 pH가 약 6.0인 약 21mg/mL의 트라스투주맙이 포함된 7.4mL의 단일 용량 용액이 생성됩니다. 150mg의 용량.
허셉틴은 재구성 절차 동안 주의해서 다루어야 합니다. 재구성 또는 재구성된 용액을 흔들 때 발생하는 과도한 거품은 바이알에서 빼낼 수 있는 허셉틴의 양에 문제를 일으킬 수 있습니다.
재구성된 용액은 얼지 않아야 합니다.
재구성 지침:
1) 멸균된 주사기를 사용하여 주사용수 7.2mL를 동결건조된 허셉틴이 들어 있는 바이알에 천천히 주입하고 흐름이 동결건조된 물질 쪽으로 향하게 합니다.
2) 재구성이 용이하도록 바이알을 천천히 휘젓는다. 흔들지 마십시오!
재구성하는 동안 약간의 거품이 생기는 것은 드문 일이 아닙니다. 약 5분 동안 바이알을 똑바로 세워둡니다. 일단 재구성되면, 허셉틴은 눈에 보이는 입자가 없는 투명한 무색 내지 연황색 용액의 외관을 가정합니다.
필요한 솔루션의 양을 결정하십시오.
• 4 mg 트라스투주맙/kg 체중의 부하 용량, 또는 2 mg 트라스투주맙/kg 체중의 후속 주간 용량 기준:
• 3주마다 8mg 트라스투주맙/kg 체중의 부하 용량 또는 6mg 트라스투주맙/kg 체중의 후속 용량을 기준으로:
바이알에서 필요한 양의 용액을 꺼내 0.9% 염화나트륨 용액 250mL가 들어 있는 주입 백에 추가합니다. 포도당이 포함된 용액을 사용하지 마십시오(섹션 6.2 참조). 거품이 생기지 않도록 용액을 혼합하기 위해 백을 조심스럽게 뒤집어야 합니다. 조제된 수액은 즉시 투여하고 무균법에 따라 희석하면 24시간(30℃ 이하에서 보관) 보관할 수 있다.
비경구 투여용 용액은 투여 전에 입자 또는 변색이 있는지 육안으로 검사해야 합니다.
허셉틴은 방부제가 포함되어 있지 않기 때문에 일회용입니다. 사용하지 않은 약과 이 약에서 파생된 폐기물은 현지 규정에 따라 처리해야 합니다.
허셉틴과 폴리염화비닐, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 백 간에 비호환성은 관찰되지 않았습니다.
07.0 마케팅 승인 보유자
로슈 등록 제한
6 팔콘 웨이
샤이어 파크
웰윈 가든 시티
AL7 1TW
영국
08.0 마케팅 승인 번호
EU / 1/00/145/001
034949014
09.0 최초 승인일 또는 승인 갱신일
최초 승인 날짜: 2000년 8월 28일
마지막 갱신 날짜: 2010년 8월 28일
10.0 텍스트 개정일
2015년 9월