알츠하이머병에 대한 면역요법

. 면역 요법은 인간 신경 병리학 및 전임상 연구를 기반으로 잠재적으로 유망한 치료 전략으로 입증되고 있습니다.

면역 요법: 치료 표적

연구 노력에도 불구하고 알츠하이머병(AD)을 유발하는 정확한 기전은 크게 알려져 있지 않습니다. 이는 질병을 예방하거나 수정하는 데 효과적인 면역화를 위한 가능한 치료 표적을 식별하는 데 한계가 있음을 나타냅니다.

질병의 진행은 잘 알려져 있지 않지만 적어도 부분적으로 그리고 일부 형태의 알츠하이머병에 대해 베타-아밀로이드 플라크의 축적으로 나타나는 베타-아밀로이드 및 타우 단백질의 변경된 대사와 관련된 것으로 생각됩니다. 뇌의 NFT(neurofibrillary tangle of tau).

지난 10년 동안 제약 회사는 다음을 투여하여 알츠하이머병 환자의 뇌에서 β-아밀로이드 펩타이드(Aβ) 단편을 제거하는 것을 목표로 많은 노력을 기울였습니다.

Aβ 항원(능동 백신 접종): 환자에게 동일한 항원을 주사합니다.
항-Aβ 항체(수동 백신 접종): 단일클론 항체(mAb)는 β-아밀로이드 펩티드(가용성, 침착, 올리고머)의 다양한 부분에 대해 사용됩니다.

APP 단백질(Amyloid Precursor Protein)의 전구체가 과도하게 발달한 형질전환 마우스에서 β-아밀로이드 축적을 감소시킬 수 있었습니다.

또한 동물 모델에서 백신 투여와 수동 면역 요법(특정 활성화된 효과기 면역 세포를 환자에게 직접 주입하고 유기체 내에서 유도되거나 확장되지 않는 경우에 사용되는 용어) 모두 개선을 유도하는 것으로 나타났습니다. 아밀로이드 플라크 침착물의 제거 증가와 관련된 인지 능력의 저하.

메모. 약리학에서 클리어런스는 시간 단위로 특정 물질 "x"로 정제된 혈장의 가상 부피를 나타냅니다.

뇌 영상(특히 양전자 방출 단층 촬영, PET)으로 얻은 연구에 따르면 항-Aβ 항체를 사용한 수동 면역 요법의 임상 시험 참가자 중 18개월 후에 아밀로이드 리간드가 감소한 것으로 나타났습니다. 알츠하이머 환자의 뇌에서 플라크 침착 또는 가용성 β-아밀로이드의 양.

현재까지 알츠하이머병을 특징짓는 아밀로이드 축적을 제거할 수 있지만 부작용은 거의 없는 항체 변이체를 식별하는 것이 여전히 추구해야 할 목표입니다.

알츠하이머병에 대한 면역요법

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치료적 측면과 관련하여 다음과 같이 구별됩니다.

능동 면역 요법: Aβ 단백질에 대한 직접적인 항체 반응을 얻기 위해 면역 체계를 자극하는 것을 포함합니다. 즉, 알츠하이머병에 대한 백신입니다.
수동 면역 요법: 위에서 언급했듯이 Aβ 플라크의 형성을 방지하거나 제거를 증가시키는 목적을 가진 이미 확립된 항-아밀로이드 항체의 도입으로 구성됩니다.

나이가 들면서. 또한, 이 기억 상실은 아밀로이드 단백질 침착과 관련이 없다는 것이 관찰되었습니다.

이러한 이유로 알츠하이머병에 대한 새로운 백신 전략의 개발은 연구 분야에서 광대하고 지속적으로 발전하는 영역을 대표하지만 대부분의 경우에 추구되는 접근 방식은 "B 세포의 활성화( 능동 면역화를 통해) 그 다음 특정 항체의 생산(수동 면역화 사용).

동물 실험에서 긍정적인 반응이 나오면서 알츠하이머 환자를 대상으로 한 백신 실험도 시작됐다. AN1792로 알려진 백신은 1회 이상의 용량으로 치료받은 경도 내지 중등도 치매 환자 샘플에서 사용되었습니다. 첫 번째 관찰은 가변적인 항체 반응의 발견이었고, 이 환자들 중 일부는 항원에 대해 눈에 띄는 결과를 나타내지 않았습니다.이 때문에 백신에 대한 반응을 높이기 위해 임상시험 중간에 보조제 QS-21을 추가했는데, 임상 1상에서는 상당수 환자들이 백신에 대한 항체를 생산했다. 역가 및 부작용은 발생하지 않았습니다.

불행히도 2001년 2상에서 이 연구의 성공에 이어 한 그룹의 환자(6%)에서 무균성 수막뇌증(백신에 대한 중추신경계의 염증 반응)이 발병한 후 임상 시험이 중단되었습니다.

뇌염 환자에 대한 임상 2상 시험이 조기 종료되었음에도 불구하고 연구자들은 연구에 등록한 환자를 계속 모니터링하여 항체 반응을 측정하여 유망한 결과를 보였습니다.

인지 기능을 평가하기 위한 테스트를 통해 면역된 환자의 추적 조사에 따르면 백신에 대한 항체 반응이 발달한 다음 해에 환자는 검출 가능한 양의 항체가 존재하지 않는 환자보다 인지 저하가 덜 나타납니다. , 이러한 환자 중 일부는 , 그 후 중단된 초기 치료 후, 다음 몇 년 동안 특정 안정성을 보여주었으며, 이는 가능한 부작용이 강조되었음에도 불구하고 면역 치료 접근법이 여전히 유익할 수 있음을 나타냅니다. 마지막으로, 사후 생검 결과 일부 환자에서 감소된 Aβ 침착의 징후가 있었고 여러 피질 영역에서 플라크 침착의 현저한 감소가 있었으며 잔류 플라크는 미세아교세포 식균작용을 시사하는 특정한 모습을 보였다.

아밀로이드 침착물에 대한 효능과 관련된 중요한 생물학적 활성을 유지하면서 활성 백신 접종(백신의 부작용에 대한 책임).
수행된 다양한 임상 시험에서 관찰된 낮은 백신 반응과 다양한 T 세포 의존성 부작용의 시작으로 인해 많은 과학자들이 항아밀로이드 단일클론 항체를 사용한 수동 면역 요법 치료를 평가하기 시작했습니다.
알츠하이머병에 대한 동물 모델에서 수행된 첫 번째 연구에서는 항아밀로이드 항체를 두개내 투여한 후 아밀로이드 축적과 미세아교세포(뉴런과 함께 신경계를 구성하는 세포)의 활성화에서 변화가 관찰될 수 있음을 보여주었습니다. 상당히 빠른 시간 예를 들어, 항체 투여가 수행된 주에 아밀로이드 및 유리 항체의 축적으로 "깨끗한" 뇌 영역이 있는 것으로 관찰되었습니다.
항체의 전신 투여가 수행된 아밀로이드 침착 동물에 대한 수동 면역 요법의 효능은 이후에 확인되었다. 이 동물들은 인간의 65-75세 연령에 해당하는 "18-22개월의 연령"에 전신 투여를 받았습니다. 대조군 동물에 비해 90%의 조밀한 플라크 감소가 관찰되었습니다. 대조군 항체를 투여받은 이들은 대신에.
그러나 이 실험에 대한 첫 번째 보고서에서는 수동 면역 요법이 나이가 들수록 아밀로이드 침착물이 있는 동물에서 미세 출혈을 일으킬 수 있음이 밝혀졌지만, 나중에 이러한 부작용을 경험한 동물도 어쨌든 기억 회복과 관련하여 약간의 이점을 보였습니다.
미세 출혈의 부작용을 방지하기 위해 항체는 적절한 효소적 탈당화 기술로 변형되었습니다.

분명히, 활성 면역화와 관련된 문제로 인해 여러 제약 회사가 β-아밀로이드 단백질에 대한 단일 클론 항체를 사용하여 임상 연구를 진행하게 되었습니다. 이러한 항체에는 바피네우지맙(AAB-001)이 포함되며, 환자에 대한 두 가지 중요한 임상 연구에서 테스트되었습니다. 중등도 알츠하이머.

바피네우지맙은 Aβ의 N 말단(AAB-001)에 대한 재조합 Aβ 단일클론항체로 정맥내 투여된다. AAB-001 항체는 Aβ의 N 말단에 있는 처음 8개 아미노산에 대한 m3D6 마우스 단일클론 항체의 인간화 버전으로, 이는 알츠하이머병 마우스 모델에서 아밀로이드 플라크를 감소시키는 것으로 나타났습니다.

현재 2세대 능동백신은 알츠하이머병 환자의 뇌에서 Aβ 펩타이드의 제거 가능성과 함께 우수한 안전성 프로파일과 징후를 보여주었지만 이러한 결과에 대한 조사가 필요하며 능동 Aβ 면역요법이 임상 시험 중입니다. CAD106, ACC- 001 및 Affitope AD02) 및 수동 항-Aβ 면역요법(간테네루맙 및 크레네주맙).