유효 성분: 소라페닙
넥사바 200mg 필름코팅정
Nexavar를 사용하는 이유는 무엇입니까? 무엇을 위한 것입니까?
Nexavar는 간암 치료에 사용됩니다.
Nexavar는 또한 진행성 신장암(진행성 신세포 암종) 치료에 사용되며 표준 요법이 이를 중단시키는 데 도움이 되지 않거나 부적합하다고 간주될 때 사용됩니다.
Nexavar는 갑상선암(분화 갑상선암) 치료에 사용됩니다.
넥사바는 이른바 멀티키나아제 억제제다. 그것은 암세포의 성장 속도를 늦추고 암세포가 성장할 수 있도록 혈액 공급을 차단함으로써 작동합니다.
Nexavar를 사용해서는 안 되는 경우의 금기 사항
넥사바를 복용하지 마십시오
- 소라페닙 또는 이 약의 다른 성분(섹션 6에 나열됨)에 알레르기가 있는 경우.
사용상의 주의 넥사바를 복용하기 전에 알아야 할 사항
Nexavar를 복용하기 전에 의사 또는 약사와 상담하십시오.
특히 넥사바는 각별히 주의하세요
- 피부 트러블이 발생한 경우. Nexavar는 특히 손과 발에 발진과 피부 반응을 일으킬 수 있습니다. 이러한 효과는 일반적으로 의사가 치료할 수 있습니다. 그렇지 않으면 의사가 치료를 중단하거나 완전히 중단할 수 있습니다.
- 고혈압이 있는 경우. Nexavar는 혈압을 증가시킬 수 있습니다. 의사는 정기적으로 혈압을 확인하고 고혈압 치료제를 처방할 것입니다.
- 출혈 문제가 있거나 와파린 또는 펜프로코몬을 복용 중인 경우. Nexavar로 치료하면 출혈 위험이 증가할 수 있습니다. 혈전을 예방하기 위해 혈액을 묽게 하는 약인 와파린이나 펜프로코몬을 복용하는 경우 출혈 위험이 증가할 수 있습니다.
- 가슴 통증이나 심장 문제가 있는 경우. 의사는 치료를 중단하거나 완전히 중단하기로 결정할 수 있습니다.
- 'QT 연장'이라는 '전기 신호 장애'와 같은 심장 장애가 있는 경우.
- 수술을 앞두고 있거나 막 수술을 받은 경우. Nexavar는 상처 치유에 영향을 줄 수 있습니다. 수술을 앞두고 있다면 Nexavar 치료가 중단될 수 있습니다. 그러면 의사가 언제 다시 복용할지 결정할 것입니다.
- 암 치료제이기도 한 이리노테칸이나 도세탁셀로 치료를 받고 있는 경우 넥사바는 이러한 약물의 효과, 특히 부작용을 증가시킬 수 있습니다.
- 네오마이신이나 다른 항생제를 복용하는 경우. 넥사바의 효과가 감소될 수 있음 - 중증의 간부전이 있는 경우 이 약을 복용하면 부작용이 악화될 수 있습니다.
- 신장 기능이 저하된 경우. 의사는 수분과 전해질 균형을 모니터링할 것입니다.
- 비옥. Nexavar는 남성과 여성 모두의 생식 능력을 감소시킬 수 있습니다. 이것이 귀하에게 해당되는 경우 의사와 상담하십시오.
- 치료 중 위장 천공이 발생할 수 있습니다(섹션 4: 가능한 부작용 참조). 이 경우 의사는 치료를 중단합니다.
- 갑상선암이 있는 경우 의사는 혈액 내 칼슘과 갑상선 호르몬 수치를 확인할 것입니다.
이 중 귀하에게 해당되는 것이 있으면 의사에게 알리십시오. 이러한 문제에 대한 치료가 필요하거나 의사가 Nexavar의 용량을 변경하거나 치료를 완전히 중단할 수 있습니다(섹션 4: 가능한 부작용 참조).
어린이 및 청소년
Nexavar는 아직 어린이와 청소년에 대해 연구되지 않았습니다.
Nexavar의 효과를 변화시킬 수 있는 약물 또는 식품
일부 의약품은 Nexavar에 영향을 미치거나 영향을 받을 수 있습니다. 이 목록에 있는 약이나 처방전 없이 얻은 약을 포함하여 다른 약을 복용 중이거나 최근에 복용했거나 복용할 가능성이 있는 경우 의사나 약사에게 알리십시오.
- 리팜피신, 네오마이신 또는 감염 치료에 사용되는 기타 의약품(항생제)
- 우울증에 대한 한방 치료제인 "세인트 존스 워트(St. John's Wort)"로도 알려진 Hypericum perforatum
- 페니토인, 카바마제핀 또는 페노바르비탈, 간질 및 기타 질병 치료제
- 다양한 질병에 사용되는 코르티코스테로이드, 덱사메타손
- 와파린 또는 펜프로코몬, 혈전 예방에 사용되는 항응고제
- 암 치료에 사용되는 독소루비신, 카페시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 이리노테칸.
- 경증 또는 중등도의 심부전 치료에 사용되는 디곡신
경고 다음 사항을 아는 것이 중요합니다.
임신과 모유 수유
Nexavar로 치료받는 동안 임신하지 마십시오. 가임기인 경우 Nexavar로 치료하는 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. Nexavar로 치료를 받는 동안 임신을 했다면 즉시 의사에게 알리고 누가 치료를 계속할지 중단할지 결정해야 합니다.
이 약은 아기의 성장과 발달을 방해할 수 있으므로 Nexavar로 치료받는 동안 아기에게 모유 수유를 해서는 안 됩니다.
운전 및 기계 사용
Nexavar가 운전 또는 기계 사용 능력에 영향을 미칠 것이라고 믿을 이유가 없습니다.
복용량, 투여 방법 및 시간 Nexavar 사용 방법: 용법
성인용 Nexavar의 권장 용량은 1일 2회 200mg 정제 2개입니다.
이는 800mg의 일일 복용량 또는 하루 4정에 해당합니다. Nexavar 알약을 식사 사이 또는 저지방에서 중지방 식품과 함께 물 한 컵과 함께 복용하십시오.매우 지방이 많은 음식과 함께 이 약을 복용하지 마십시오. 매우 기름진 음식을 먹을 계획이라면 적어도 점심 식사 1시간 전이나 2시간 후에 알약을 복용하십시오. 의사가 지시한 대로 항상 이 약을 복용하십시오. 의심스러운 경우 의사 또는 약사와 상담하십시오.
혈액 내 농도를 일정하게 유지하기 위해 이 약을 매일 거의 같은 시간에 복용하는 것이 중요합니다.
이 약은 일반적으로 임상적 이점이 확인되고 견딜 수 없는 부작용이 없는 한 복용합니다.
과다 복용 Nexavar를 너무 많이 복용한 경우 해야 할 일
필요 이상으로 Nexavar를 복용하는 경우
귀하 또는 다른 사람이 처방된 용량 이상을 복용한 경우 즉시 의사에게 알리십시오. Nexavar를 너무 많이 복용하면 특히 설사와 피부 반응과 같은 부작용이 발생할 가능성이 높거나 더 심각해집니다. 의사가 이 약 복용을 중단하라고 말할 수 있습니다.
넥사바 복용을 잊은 경우
복용을 잊었다면 생각나는 즉시 복용하십시오. 다음 복용량이 시간이 부족하면 놓친 복용량을 잊고 주파수를 계속 진행하십시오.
부작용 Nexavar의 부작용은 무엇입니까
모든 약과 마찬가지로 이 약도 부작용을 일으킬 수 있지만 모든 사람이 복용하는 것은 아닙니다. 이 약은 또한 일부 혈액 검사의 결과를 변경할 수 있습니다.
매우 흔한:
10명 중 1명 이상에게 영향을 미칠 수 있음
- 설사
- 불쾌감(메스꺼움)
- 약하거나 피곤함(피로)
- 통증(구강 통증, 복부 통증, 두통, 뼈 통증, 암 통증 포함)
- 탈모(탈모)
- 손바닥 또는 발바닥의 발적 또는 통증(손-발 피부 반응)
- 가려움증 또는 발진
- 그는 재촉했다
- 출혈(뇌, 장벽 및 호흡기의 출혈 포함)
- 고혈압 또는 증가된 혈압(고혈압)
- 감염
- 식욕 부진(거식증)
- 변비
- 관절통(관절통)
- 열
- 체중 감량
- 피부의 건조
흔한:
10명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있음
- 독감과 유사한 질병
- 소화불량(소화불량)
- 삼키기 어려움(삼킴곤란)
- 구강의 염증 또는 건조, 혀의 통증(구내염 및 점막의 염증)
- 혈액 내 낮은 수준의 칼슘(저칼슘혈증)
- 혈액 내 낮은 수준의 칼륨(저칼륨혈증)
- 근육통(근육통)
- 저림 및 무감각을 포함한 손가락과 발가락의 민감성 장애(말초 감각 신경병증)
- 우울증
- 발기 문제(발기부전)
- 목소리 변화(발음 장애)
- 좌창
- 염증, 건조 또는 박편 피부(피부염, 피부 필링)
- 심부전
- 심장마비(심근경색) 또는 흉통
- 이명(귀울림)
- 신부전
- 소변 내 높은 수준의 단백질(단백뇨)
- 전반적인 약점 또는 힘의 상실(무력증)
- 백혈구 수 감소(백혈구 감소증 및 호중구 감소증)
- 적혈구 수 감소(빈혈)
- 혈액 내 혈소판 수 감소(혈소판 감소증)
- 모낭의 염증(모낭염)
- 갑상선 활동 감소(갑상선 기능 저하증)
- 낮은 혈중 나트륨 수치(저나트륨혈증)
- 미각의 변화(미각이상)
- 얼굴의 발적 및 종종 피부의 다른 부위(홍조)
- 콧물(콧물)
- 속쓰림(위식도 역류질환)
- 피부암(각막극세포종/편평세포 피부암)
- 피부 외층이 두꺼워짐(과각화증)
- 근육의 갑작스러운 비자발적 수축(근육 경련)
드문:
100명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있음
- 위염(위염)
- 췌장염으로 인한 위(복부) 통증, 담낭 및/또는 담관의 염증
- 높은 수준의 담즙 색소(고빌리루빈혈증)로 인한 피부 또는 눈의 황변(황달)
- 알레르기 유형 반응(피부 반응 및 두드러기 포함)
- 탈수
- 유방 확대(여성형 유방)
- 호흡 곤란(폐 질환)
- 습진
- 과도한 갑상선 활동(갑상선 기능 항진증)
- 다발성 피부 발진(다형 홍반)
- 고혈압
- 위장 천공
- 두통, 의식 변화, 발작 및 시력 상실을 포함한 시각 증상(후부 가역성 백질뇌병증)과 관련될 수 있는 뇌 뒤쪽의 가역적 부종
- 갑작스럽고 심한 알레르기 반응(아나필락시스 반응)
희귀 한:
1,000명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있음
- 호흡 및 삼키기 어려움(혈관부종)을 유발할 수 있는 피부(예: 얼굴, 혀)의 부종을 동반한 알레르기 반응
- 비정상적인 심장 박동(QT 연장)
- 메스꺼움, 구토, 복통 및 황달(약물 유발 간염)을 유발할 수 있는 간의 염증
- "이전에 방사선 치료에 노출된 피부의 일광화상 유사 발진이며 심할 수 있음(광선 유사 피부염)
- 피부 및/또는 점막의 심한 반응(통증이 있는 수포 및 발열을 포함할 수 있으며 피부의 넓은 부분이 박리됨)(스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사)
- 신장 문제(횡문근 융해증)를 유발할 수 있는 비정상적인 근육 손상
- 다량의 단백질이 소변으로 손실되는 신장 손상(신 증후군)
- 발진으로 나타날 수 있는 피부의 혈관 염증(백혈구 세포성 혈관염)
불명:
사용 가능한 데이터에서 빈도를 추정할 수 없습니다.
- 졸음, 행동 변화 또는 혼란(뇌병증)과 관련될 수 있는 손상된 뇌 기능
부작용 보고
부작용이 있으면 의사나 약사와 상의하십시오. 여기에는 이 책자에 나열되지 않은 가능한 모든 부작용이 포함됩니다. 부록 V에 나열된 국가 보고 시스템을 통해 직접 부작용을 보고할 수도 있습니다. 부작용을 보고함으로써 이 약의 안전성에 대한 추가 정보를 제공하는 데 도움이 될 수 있습니다.
만료 및 보유
이 약은 어린이의 눈과 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
EXP 이후의 상자와 EXP 이후의 각 물집에 명시된 만료일 이후에는 이 약을 사용하지 마십시오. 만료 날짜는 해당 월의 마지막 날을 나타냅니다.
이 약을 25℃ 이상에서 보관하지 마십시오.
폐수나 생활쓰레기로 약을 버리지 말고 약사에게 더 이상 사용하지 않는 약의 버리는 방법을 문의하세요. 환경을 보호하는 데 도움이 됩니다.
Nexavar의 내용물
- 활성 성분은 소라페닙입니다. 각 필름코팅정에는 200mg의 소라페닙(토실산)이 들어 있습니다.
- 다른 성분은 다음과 같습니다: 정제 코어: 크로스카멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 하이프로멜로스, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트. 정제 코팅: 하이프로멜로스, 마크로골, 이산화티타늄(E 171) 및 적색 산화철(E 172)
Nexavar의 모습과 팩 내용물
Nexavar 200mg 필름코팅정은 붉은색의 원형이며 한 면에는 Bayer 십자가가 있고 다른 면에는 "200"이 새겨져 있습니다.이 제품은 각각 28정의 투명한 달력 블리스터 4개가 들어 있는 112정의 상자로 제공됩니다.
소스 패키지 전단지: AIFA(이탈리아 의약품 기관). 2016년 1월에 게시된 콘텐츠입니다. 현재 정보는 최신 정보가 아닐 수 있습니다.
최신 버전에 액세스하려면 AIFA(Italian Medicines Agency) 웹사이트에 액세스하는 것이 좋습니다. 면책 조항 및 유용한 정보.
01.0 의약품의 명칭
넥사바 200MG
02.0 질적 및 양적 구성
각 필름코팅정에는 200mg의 소라페닙(토실산)이 들어 있습니다.
부형제의 전체 목록은 섹션 6.1을 참조하십시오.
03.0 의약품 형태
필름코팅정(정제).
양면이 볼록한 적색의 원형 필름코팅정으로 한쪽 면에는 바이엘 십자 표시, 다른 면에는 "200" 표시가 되어 있습니다.
04.0 임상 정보
04.1 치료 적응증
간암
Nexavar는 간세포 암종 치료에 사용됩니다(섹션 5.1 참조).
신세포암
Nexavar는 이전에 인터페론 알파 또는 인터루킨-2 요법에 실패했거나 이러한 요법에 부적격으로 간주되는 진행성 신세포암 환자의 치료에 적합합니다.
분화된 갑상선암
Nexavar는 국소 진행성 또는 전이성, 진행성, 방사성 요오드 불응성 분화 갑상선암(유두/여포/휘르틀레 세포) 환자의 치료에 적응합니다.
04.2 용법 및 투여 방법
Nexavar 치료는 항암 요법 사용 경험이 있는 의사의 감독 하에 이루어져야 합니다.
복용량
성인용 Nexavar의 권장 용량은 1일 2회 소라페닙 400mg(200mg 정제 2개)입니다(1일 총 용량 800mg에 해당).
치료는 임상적 이점이 관찰되는 한 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되어야 합니다.
복용량의 조정
의심되는 약물 이상반응의 관리는 소라페닙 치료의 일시적 중단 또는 용량 감소가 필요할 수 있습니다.
간세포암 치료 중 용량 감량이 필요한 경우(간세포 암, HCC) 및 신세포암(신세포암, RCC), Nexavar의 용량은 1일 1회 200mg 소라페닙 정제 2개로 줄여야 합니다(섹션 4.4 참조).
분화갑상선암 치료 중 용량 감량이 필요한 경우(분화된 갑상선암, DTC), Nexavar 용량은 분할 용량으로 1일 600mg 소라페닙으로 감소해야 합니다(200mg 정제 2개 및 12시간 간격으로 200mg 정제 1개).
추가 감량이 필요한 경우 넥사바를 1일 400mg 소라페닙으로 분할 투여(200mg 2정 12시간 간격)할 수 있으며, 필요한 경우 1일 1회 200mg 1정으로 추가 감량할 수 있다. 부작용이 있는 경우 Nexavar의 용량을 증량할 수 있습니다.
소아 인구
나이든 아동 및 청소년에 대한 Nexavar의 안전성 및 효능
노인 인구
고령자(65세 이상 환자)의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다.
신장 장애
경증, 중등도 또는 중증의 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않습니다. 투석 중인 환자에 대한 데이터는 없습니다(섹션 5.2 참조).
신부전 위험이 있는 환자의 경우 수분과 전해질 균형을 모니터링하는 것이 좋습니다.
간장애
Child Pugh A 또는 B(경증에서 중등도) 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않습니다. 심각한 Child Pugh C 간 장애 환자에 대한 데이터는 없습니다(섹션 4.4 및 5.2 참조).
투여 방법
경구용
소라페닙은 식사 사이 또는 저지방 또는 중등도의 식사와 함께 투여해야 합니다. 환자가 고지방 식사를 하고자 하는 경우, 소라페닙 정제는 식전 최소 1시간 또는 식후 2시간 후에 복용해야 하며, 정제는 물 한 컵과 함께 삼켜야 합니다.
04.3 금기 사항
활성 물질 또는 섹션 6.1에 나열된 첨가제에 과민증.
04.4 사용에 대한 특별 경고 및 적절한 예방 조치
피부 독성
손발 피부 반응(손바닥-발바닥 홍반감각이상) e 발진 소라페닙에 대한 가장 흔한 이상반응을 나타냅니다. 발진 그리고 손발 피부 반응은 일반적으로 i에 따라 1등급과 2등급입니다. 일반적인 독성 기준 (CTC), 일반적으로 소라페닙 치료의 처음 6주 동안 나타납니다. 피부 독성 관리에는 증상 완화를 위한 국소 요법, 일시적인 치료 중단 및/또는 소라페닙 용량 변경, 또는 중증 또는 지속적인 경우에는 투여의 최종 중단이 포함될 수 있습니다(섹션 4.8 참조).
고혈압
소라페닙을 투여받은 환자에서 동맥성 고혈압의 발생률이 더 높았으며 이러한 환자에서 고혈압은 보통 경증에서 중등도였으며 치료 초기에 발생했으며 표준 항고혈압 요법에 반응했습니다. 혈압을 정기적으로 모니터링하고 현재 의료 관행에 따라 필요에 따라 치료해야 합니다. 중증 또는 지속성 고혈압 또는 고혈압 위기의 경우, 항고혈압 요법을 시작했음에도 불구하고 소라페닙 투여를 영구적으로 중단하는 것이 좋습니다(섹션 4.8 참조).
출혈
소라페닙 투여 후 출혈 위험이 증가할 수 있습니다. 출혈 에피소드로 인해 의학적 개입이 필요한 경우 소라페닙 투여를 영구적으로 중단하는 것이 좋습니다(섹션 4.8 참조).
심장 허혈 및/또는 심장마비
이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구(연구 1, 섹션 5.1 참조)에서 치료 시작 심장 경색 또는 허혈의 발생률은 치료 그룹보다 소라페닙 그룹(4.9%)에서 더 높았습니다. %) 연구 3(섹션 5.1 참조)에서 치료 시작 심장 경색 또는 허혈의 발생률은 소라페닙 치료 환자에서 2.7%, 위약 치료 환자에서 1.3%였습니다. 불안정한 관상 동맥 질환이 있거나 최근 심근 경색이 있는 환자는 이 연구에서 제외되었습니다. 심장 허혈 및/또는 경색이 발생한 환자에서는 소라페닙 치료의 일시적 또는 영구적 중단을 고려해야 합니다(섹션 4.8 참조).
QT 간격 연장
소라페닙은 QT/QTc 간격을 연장하는 것으로 나타났으며(섹션 5.1 참조), 이는 심실성 부정맥의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 증후군, 높은 누적 용량의 안트라사이클린으로 치료받은 환자, 특정 항부정맥제 또는 QT 연장을 유발할 수 있는 기타 약물을 복용하는 환자, 전해질 장애가 있는 환자(예: 저칼륨혈증, 저칼슘혈증 또는 저마그네슘혈증) 이러한 환자에게 소라페닙을 사용하는 경우 주기적인 심전도 및 전해질(마그네슘, 칼륨 및 칼슘) 측정은 치료 기간 동안 수행되어야 합니다.
위장 천공
위장 천공은 흔하지 않은 사건이며 소라페닙을 복용하는 환자의 1% 미만에서 보고되었습니다. 어떤 경우에는 명백한 복강 내 종양과 관련이 없었습니다. 위장관 천공의 경우 소라페닙 투여를 중단해야 합니다(섹션 4.8 참조).
간장애
중증 간장애 환자(Child Pugh C)에 대한 데이터는 없습니다. 이러한 환자에서 소라페닙은 주로 간을 통해 제거되므로 노출이 증가할 수 있습니다(섹션 4.2 및 5.2 참조).
와파린의 병용투여
드물게 출혈 에피소드 또는 INR의 증가(국제 표준화
비율) 소라페닙 치료 중 와파린을 복용하는 일부 환자에서 보고되었습니다. 와파린 또는 펜프로쿠몬 요법을 받는 환자는 프로트롬빈 시간, INR 또는 임상적으로 관련된 출혈 에피소드의 변화에 대해 정기적으로 모니터링해야 합니다(섹션 4.5 및 4.8 참조).
상처 치유의 합병증
소라페닙이 창상 치유에 미치는 영향에 대한 공식적인 연구는 수행되지 않았음 대수술을 받는 환자에서 예방적 이유로 소라페닙 치료의 일시적 중단이 권장됨 대수술 후 치료를 다시 시작해야 하는 시기에 대한 임상 경험은 제한적입니다. 따라서 대수술 후 소라페닙 치료 재개에 대한 결정은 적절한 상처 치유에 대한 임상 평가를 기반으로 해야 합니다.
노인 인구
신부전 사례가 보고되었습니다. 따라서 신기능 모니터링을 고려해야 합니다.
약물 간의 상호 작용
주로 UGT1A1(예: 이리노테칸) 또는 UGT1A9 경로를 통해 대사 및/또는 제거되는 물질과 함께 소라페닙을 투여할 때는 주의해야 합니다(섹션 4.5 참조).
소라페닙과 도세탁셀을 병용 투여하는 경우 주의가 권장됩니다(섹션 4.5 참조).
네오마이신 또는 위장 미생물총에 심각한 생태학적 교란을 일으킬 수 있는 다른 항생제와의 병용은 소라페닙의 생체이용률을 감소시킬 수 있습니다(섹션 4.5 참조). 시작하기 전에 소라페닙의 혈장 농도 감소 위험을 평가해야 합니다. 항생제 치료 과정.
백금 기반 화학 요법과 함께 소라페닙으로 치료한 편평 세포 폐암 환자에서 더 높은 사망률이 관찰되었습니다.
비소세포폐암 환자를 대상으로 한 2건의 무작위 임상시험에서(비소세포폐암, NSCLC), 편평 세포 폐암 환자의 하위 그룹에서 전체 생존에 대한 위험 비율(HR)은 파클리탁셀/카보플라틴 요법에 추가로 소라페닙으로 치료받은 환자에서 1.81(95% CI 1.19, 2.74)이었고 1.22(95%)였습니다. CI 0.82, 1.80) 젬시타빈/시스플라틴 요법과 함께 소라페닙으로 치료받은 환자에서. 주된 사망 원인은 관찰되지 않았으나, 백금 기반 요법에 추가하여 소라페닙을 투여받은 환자에서 호흡 부전, 출혈 및 감염의 증가된 발병률이 관찰되었습니다.
병리학 관련 경고
분화된 갑상선암(DTC)
치료를 시작하기 전에 의사는 최대 병변 크기(섹션 5.1 참조), 질병 관련 증상(섹션 5.1 참조) 및 진행 속도를 기반으로 개별 환자의 예후를 신중하게 평가하는 것이 좋습니다.
의심되는 약물 이상반응의 관리는 "소라페닙 요법의 일시적 중단 또는 용량 감소가 필요할 수 있습니다. 연구 5(섹션 5.1 참조)에서 피험자의 37%가 치료를 일시적으로 중단하고 35%가 소라페닙 치료 주기 1만큼 일찍 용량을 줄였습니다.
용량 감소는 부작용 완화에 부분적으로만 효과적이었습니다.따라서 항종양 활성 및 내약성을 고려하여 반복적인 유익성 및 위해성 평가가 권장됩니다.
DTC의 출혈
출혈의 잠재적 위험 때문에 기관, 기관지 및 식도 침윤은 DTC 환자에게 소라페닙을 투여하기 전에 국소 요법으로 치료해야 합니다.
DTC의 저칼슘혈증
DTC 환자에게 소라페닙을 사용할 때 혈중 칼슘 수치를 면밀히 모니터링하는 것이 좋습니다. 임상시험에서 저칼슘혈증은 신세포암 또는 간암 환자에 비해 DTC 환자, 특히 부갑상선기능저하증의 병력이 있는 환자에서 더 빈번하고 더 심했으며, 3등급 및 4등급 저칼슘혈증이 발생하였고, 6.8% 및 3.4%에서 나타났다. 소라페닙 치료 DTC 환자(섹션 4.8 참조). 심각한 저칼슘혈증은 QT 간격 연장 또는 torsade de pointes와 같은 합병증을 예방하기 위해 교정되어야 합니다(QT 간격 연장 섹션 참조).
DTC에서 TSH 억제
연구 5(섹션 5.1 참조)에서 소라페닙으로 치료받은 환자에서 0.5mU/L 이상의 TSH 수준 증가가 관찰되었습니다. DTC 환자에게 소라페닙을 사용할 때 TSH 수치를 면밀히 모니터링하는 것이 좋습니다.
신세포암
MSKCC 예후 그룹(메모리얼 슬론 케터링 암 센터), 신세포 암종에 대한 III상 임상 연구(섹션 5.1의 연구 1 참조)에 포함되지 않았으며 이러한 환자의 유익성-위험 비율은 확립되지 않았습니다.
04.5 다른 의약품과의 상호작용 및 기타 상호작용 형태
대사 효소의 유도제
단일 용량의 소라페닙 투여 전 5일 동안 리팜피신을 투여하면 소라페닙 AUC의 평균 감소가 37%로 나타났습니다. 천공과다 "St. John's wort"라고도 알려진 페니토인, 카바마제핀, 페노바르비탈 및 덱사메타손)은 소라페닙의 대사를 증가시켜 농도를 감소시킬 수 있습니다.
CYP3A4 억제제
강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸을 건강한 남성 지원자에게 7일 동안 1일 1회 투여해도 소라페닙 50mg 단일 용량의 평균 AUC에 변화가 없었습니다.
CYP2B6, CYP2C8 및 CYP2C9 기질
시험관 내 소라페닙은 거의 동일한 효능으로 CYP2B6, CYP2C8 및 CYP2C9를 억제합니다. 그러나 임상 약동학 연구에서 소라페닙 400mg을 CYP2B6 기질인 사이클로포스파미드 또는 CYP2C8 기질인 파클리탁셀과 함께 1일 2회 병용 투여했을 때 임상적으로 유의한 억제를 나타내지 않았습니다. mg 1일 2회, 억제제가 아닐 수 있음 생체 내 CYP2B6 또는 CYP2C8.
또한, CYP2C9의 기질인 소라페닙과 와파린을 병용 치료한 경우 위약에 비해 평균 PT-INR이 변화하지 않았습니다. 따라서 "억제"의 위험도 생체 내 소라페닙에 의한 임상적으로 관련된 CYP2C9는 낮은 것으로 간주될 수 있습니다. 그러나 와파린 또는 펜프로쿠몬을 복용하는 환자는 INR을 정기적으로 모니터링해야 합니다(섹션 4.4 참조).
CYP3A4, CYP2D6 및 CYP2C19 기질
시토크롬 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19의 기질인 소라페닙과 미다졸람, 덱스트로메토르판 또는 오메프라졸의 병용투여는 이들 제제에 대한 노출을 변화시키지 않았으며, 이는 소라페닙이 이들 동종효소의 억제제도 유도제도 아님을 나타낸다. 시토크롬 P450, 따라서 소라페닙과 이들 효소의 기질의 임상적 약동학적 상호작용은 거의 일어나지 않습니다.
UGT1A1 및 UGT1A9 기질
시험관 내, 소라페닙은 UGT1A1 및 UGT1A9에 의한 글루쿠로니드화를 억제했습니다. 이 발견의 임상적 관련성은 알려져 있지 않습니다(아래 및 섹션 4.4 참조).
교육 시험관 내 CYP 시스템의 효소 유도
CYP1A2 및 CYP3A4 활성은 인간 간세포 배양물이 소라페닙에 노출된 후에도 변경되지 않았으므로 소라페닙이 CYP1A2 및 CYP3A4의 유도제가 아닐 가능성이 있음을 나타냅니다.
P-gp용 기판
시험관 내, 소라페닙은 수송 단백질 p-당단백질(P-gp)을 억제하는 것으로 나타났습니다. 소라페닙을 병용투여하는 경우, 디곡신과 같은 P-gp 기질의 혈장 농도 증가를 배제할 수 없습니다.
다른 항종양제와의 연관성
임상 연구에서 소라페닙은 젬시타빈, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 카페시타빈, 독소루비신, 이리노테칸, 도세탁셀 및 시클로포스파미드를 포함하여 일반적으로 사용되는 다양한 용량의 다른 항종양제와 함께 투여되었습니다. 소라페닙은 젬시타빈, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 또는 시클로포스파미드의 약동학에 임상적으로 관련된 효과가 없었습니다.
파클리탁셀/카보플라틴
• 파클리탁셀(225 mg/m2) 및 카보플라틴(AUC = 6)과 소라페닙(≤ 400 mg 1일 2회)의 투여, 소라페닙 투여의 3일 중단(이전 2일 및 파클리탁셀/카보플라틴 투여 당일) ), 파클리탁셀의 약동학에는 유의한 영향이 없었다.
• 파클리탁셀(225mg/m2, 3주에 1회) 및 카보플라틴(AUC = 6)과 소라페닙(400mg 1일 2회, 소라페닙 투여 중단 없이)을 병용 투여한 결과 소라페닙 노출이 47%, 29% 증가했습니다. 파클리탁셀 노출 증가 및 6-OH 파클리탁셀 노출 50% 증가 카보플라틴의 약동학은 영향을 받지 않았습니다.
이들 데이터는 소라페닙 투여를 3일 중단한 상태에서 파클리탁셀 및 카보플라틴을 소라페닙과 병용 투여하는 경우(파클리탁셀/카보플라틴 투여 2일 전 및 당일) 용량 조절이 필요하지 않음을 나타낸다. 투여 중단 없이 소라페닙을 병용 투여한 직후 소라페닙과 파클리탁셀에 대한 노출 증가.
카페시타빈
카페시타빈(750-1050 mg/m2 1일 2회, 1-14일째 21일마다) 및 소라페닙(투여 중단 없이 200 또는 400 mg 1일 2회)의 동시 투여는 소라페닙에 대한 노출에 유의한 변화를 초래하지 않았지만 15 -카페시타빈 노출의 -50% 증가 및 5-FU 노출의 0-52% 증가 5-FU에 대한 이러한 작고 완만한 노출 증가의 임상적 관련성은 알려져 있지 않습니다.
독소루비신 / 이리노테칸
소라페닙과의 병용 치료는 독소루비신의 AUC를 21% 증가시켰습니다.SN-38 대사산물이 UGT1A1 경로를 통해 후속적으로 대사되는 이리노테칸과 함께 투여했을 때, SN-38 AUC는 67~120%, 이리노테칸 AUC는 26~42% 증가했습니다. 이러한 데이터의 임상적 관련성은 알려지지 않았습니다( 섹션 4.4 참조).
도세탁셀
도세탁셀(21일마다 75 또는 100 mg/m2의 용량)을 소라페닙(200 mg 또는 400 mg 1일 2회 21일 요법 과정 중 2일에서 19일 사이에 1일 2회 투여, 도세탁셀에 해당하는 3일 중단) 투여)는 도세탁셀 AUC 및 Cmax가 각각 36~80% 및 16~32% 증가했습니다.
다른 에이전트와의 연결
네오마이신
위장 세균총을 박멸하는 데 사용되는 비-전신성 항균제인 네오마이신과의 조합은 소라페닙의 장간 재순환을 방해하여(섹션 5.2, 생체 변형 및 대사 참조) 소라페닙에 대한 노출을 감소시킵니다. 일 동안 평균 소라페닙 노출은 54% 감소했습니다. 다른 항생제의 효과는 연구되지 않았지만 대부분 글루쿠로니다제 활성으로 미생물을 방해하는 능력에 달려 있습니다.
04.6 임신과 수유
임신
임산부에 대한 소라페닙 사용에 대한 데이터가 없습니다 동물 연구에서 기형을 포함한 생식 독성이 나타났습니다(섹션 5.3 참조) 소라페닙 및 그 대사 산물은 쥐에서 태반을 통과하는 것으로 나타났으며 소라페닙은 유해한 영향을 유발할 것으로 예상됩니다 소라페닙은 명확하게 필요한 경우가 아니면 임신 중에는 사용해서는 안 되며, 산모의 필요와 태아에 대한 위험을 신중하게 고려한 후에만 사용해야 합니다.
가임 여성은 치료 중 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
수유 시간
소라페닙이 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 동물에서 소라페닙 및/또는 그 대사산물은 유즙으로 배설됩니다.
비옥
동물 연구에 따르면 소라페닙은 남성과 여성의 생식 능력을 손상시킬 수 있습니다(섹션 5.3 참조).
04.7 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향
운전 또는 기계 사용 능력에 대한 연구는 수행되지 않았습니다. 소라페닙이 운전 능력이나 기계 사용 능력에 영향을 미친다고 믿을 이유가 없습니다.
04.8 바람직하지 않은 영향
가장 중요한 중대한 이상반응은 심근허혈 및 경색, 위장관 천공, 약물간염, 출혈 및 고혈압 또는 고혈압 위기였다.
가장 흔한 이상반응은 설사, 무력증, 탈모, 감염, 수족 피부 반응(MedDRA에서 "손바닥-발바닥 홍반감각이상 증후군"에 해당) 및 발진.
다양한 임상 시험 또는 시판 후 사용에서 보고된 이상반응이 표 1에 MedDRA 및 빈도별로 분류되어 나열되어 있습니다.빈도는 다음과 같이 정의됩니다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100,
각 주파수 등급 내에서 바람직하지 않은 영향은 심각도의 내림차순으로 표시됩니다.
표 1: 다양한 임상 연구에서 또는 시판 후 사용에서 환자에서 보고된 전반적인 이상 반응.
* 이상반응은 생명을 위협하거나 치명적일 수 있습니다. 이러한 이벤트는 흔하지 않거나 흔하지 않은 것보다 덜 자주 발생합니다.
** 손발 피부 반응은 MedDRA의 손바닥-발바닥 홍반감각이상 증후군에 해당합니다.
일부 부작용에 대해 자세히 알아보기
울혈 성 심부전증
회사 후원 임상 연구에서 소라페닙으로 치료받은 환자의 1.9%에서 울혈성 심부전이 부작용으로 보고되었습니다(N = 2276). 연구 11213(RCC)에서 울혈성 심부전과 일치하는 이상반응이 소라페닙 치료 환자의 1.7%, 위약 치료 환자의 0.7%에서 보고되었습니다. 연구 100554(HCC)에서 이러한 이상반응은 소라페닙 치료 환자의 0.99%와 위약 치료 환자의 1.1%에서 보고되었습니다.
특수 인구에 대한 추가 정보
임상 연구에서 수족 피부 반응, 설사, 탈모증, 체중 감소, 고혈압, 저칼슘혈증 및 각화극세포종/편평세포 피부암과 같은 특정 약물 이상반응은 환자에 비해 분화갑상선암 환자에서 상당히 더 높은 빈도로 발생했습니다. 신장 또는 간세포 암종 연구에 포함되었습니다.
HCC(연구 3) 및 RCC(연구 1) 환자의 실험실 검사 변화
리파아제와 아밀라아제의 증가가 매우 흔하게 보고되었습니다. A 등급 3 또는 4의 리파아제 증가 일반적인 독성 기준이상반응(CTCAE)은 연구 1(RCC) 및 연구 3(HCC)에서 소라페닙 그룹 환자의 11% 및 9%에서 발생한 반면, 소라페닙 그룹 환자의 7% 및 9%에서 위약으로 치료되었습니다. CTCAE 3등급 또는 4등급 아밀라아제 상승은 연구 1과 연구 3에서 각각 소라페닙 그룹의 환자의 1%와 2%에서 발생한 반면 위약 그룹의 환자는 3%였습니다. 임상 췌장염은 451명의 환자 중 2명에서 보고되었습니다. 연구 1에서 소라페닙(CTCAE 등급 4)으로 치료, 연구 3에서 소라페닙(CTCAE 등급 2)으로 치료받은 환자 297명 중 1명, 연구 1에서 위약으로 치료받은 환자 451명 중 1명(CTCAE 등급 2).
저인산혈증은 매우 흔한 실험실 소견이며, 연구 1 및 연구 3에서 각각 소라페닙 치료 환자의 45% 및 35%에서 관찰된 반면, 위약 치료 환자의 각각 12% 및 11%에서 관찰되었습니다. CTCAE 3등급 저인산혈증(1 - 2 mg/dL)은 연구 1에서 소라페닙 치료 환자의 13%와 위약 치료 환자의 3%에서 발생했으며, 연구 3에서는 소라페닙 치료 환자의 11% 및 위약으로 치료받은 환자의 2% CTCAE 4등급 저인산혈증 사례는 보고되지 않았습니다(소라페닙과 관련된 저인산혈증의 원인은 알려져 있지 않습니다.
림프구감소증 및 호중구감소증을 포함한 CTCAE 등급 3 또는 4 실험실 이상이 소라페닙으로 치료받은 환자의 5% 이상에서 관찰되었습니다.
저칼슘혈증은 연구 1 및 연구 3에서 각각 위약군 환자의 7.5% 및 14.8%에 비해 소라페닙 치료 환자의 12% 및 26.5%에서 관찰되었으며 저칼슘혈증 사례는 경증이었습니다(CTCAE 등급 1 및 2). CTCAE 등급 3 저칼슘혈증(6.0 - 7.0 mg/dL)은 소라페닙 치료 환자의 1.1% 및 1.8%, 위약 그룹 환자의 0.2% 및 1.1%에서 발생했으며 CTCAE 등급 4 저칼슘혈증(
연구 1과 3에서 칼륨의 감소가 위약을 투여받은 환자의 0.7%와 5.9%에 비해 소라페닙으로 치료받은 환자의 각각 5.4%와 9.5%에서 관찰되었습니다. 대부분의 저칼륨혈증 사례는 경미했습니다(CTCAE 등급 1). 이 연구에서 CTCAE 3등급 저칼륨혈증은 소라페닙 치료 환자의 1.1% 및 0.4%, 위약군 환자의 0.2% 및 0.7%에서 발생했습니다. CTCAE 등급 4 저칼륨혈증 사례.
DTC 환자의 실험실 검사 변화(연구 5)
저칼슘혈증은 위약군 환자의 11.0%에 비해 소라페닙 치료 환자의 35.7%에서 관찰되었습니다. 대부분의 저칼슘혈증 사례는 심각도가 경미했습니다. CTCAE 3등급 저칼슘혈증은 소라페닙 치료 환자의 6.8%, 위약 환자의 1.9%에서 발생했으며 CTCAE 4등급 저칼슘혈증은 소라페닙 치료 환자의 3.4%, 위약 환자의 1.0%에서 발생했습니다.
연구 5에서 관찰된 기타 임상적으로 관련된 실험실 변화는 표 2에 나와 있습니다.
표 2: 이중 맹검 단계에서 DTC 환자(연구 5)에서 보고된 치료 발생 실험실 이상
* 이상반응에 대한 공통 용어 기준 (CTCAE), 버전 3.0
** 소라페닙 관련 저인산혈증의 원인은 알려져 있지 않습니다.
의심되는 이상반응 보고
의약품 허가 후 발생하는 의심되는 이상반응에 대한 보고는 의약품의 유익성/위해성 비율을 지속적으로 모니터링할 수 있어 중요하며, 의료 전문가는 의심되는 이상반응은 이탈리아 의약품청(Italian Medicines Agency) 웹사이트를 통해 보고해야 합니다. : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 과다 복용
소라페닙 과량투여 시 특별한 치료법은 없습니다. 임상적으로 연구된 소라페닙의 최고 용량은 1일 2회 800mg입니다. 이 용량을 투여한 후 관찰된 이상반응은 주로 설사와 피부과적 반응이었습니다. 과량투여가 의심되는 경우, 소라페닙을 중단하고 필요한 경우 지지 요법을 시작해야 합니다.
05.0 약리학적 특성
05.1 약력학적 성질
약물 치료 그룹: 항종양제, 단백질 키나제 억제제.
ATC 코드: L01XE05.
소라페닙은 항증식 및 항혈관신생 특성을 모두 입증한 키나제 억제제입니다. 시험관 내 그리고 생체 내.
작용기전 및 약력학적 효과
소라페닙은 암세포의 증식을 억제하는 키나아제 억제제입니다. 시험관 내. 소라페닙은 무흉선 마우스에 이식된 광범위한 인간 종양의 성장을 억제하여 종양 혈관신생을 감소시킵니다.소라페닙은 종양 세포에 존재하는 표적(CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT 및 FLT- 3) 및 종양의 혈관(CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 및 PDGFR-ß). RAF 키나제는 세린/트레오닌 키나제이고 c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 및 PDGFR-ß는 수용체 티로신 키나제입니다.
임상 효능
간세포암종 환자를 대상으로 소라페닙의 안전성과 임상적 효능이 연구되었습니다.간세포 암, HCC), 진행성 신세포 암종(신세포암, RCC) 및 분화된 갑상선암 환자(분화된 갑상선암, DTC).
간암
연구 3(연구 100554)은 간세포암 환자 602명을 대상으로 한 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 국제 3상 임상 연구입니다. ECOG(Estern Cooperative Oncology Group) 분류(등급 0: 54% 대 54%, 등급 1: 38% 대 39%, 등급 2: 8% 대 7%), TNM 분류(단계 I:
계획된 중간 전체 생존(OS) 분석이 사전 정의된 효능 한계를 초과한 후 연구를 종료했습니다. 이 OS 분석은 위약 치료 환자에 비해 소라페닙 치료 환자의 OS에서 통계적으로 유의한 증가를 보여주었습니다(HR: 0.69, p = 0.00058, 표 3 참조).
이 연구에서 Child Pugh B 간 장애 환자의 데이터는 제한적이며 한 명의 Child Pugh C 환자만 포함되었습니다.
표 3: 간암에 대한 연구 3(연구 100554)의 효능 결과
CI = 신뢰 구간, HR = 위험 비율(위약 대비 소라페닙)
* p-값이 0.0077로 설정된 기본 O "컷오프 한계 미만이므로 통계적으로 유의함
** 독립적인 방사선 검토
두 번째 III상, 국제, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구(연구 4, 11849)는 진행성 간암 환자 226명을 대상으로 소라페닙의 임상적 이점을 평가했습니다. 중국, 한국 및 대만에서 수행된 이 연구에서는 소라페닙의 유리한 유익성-위해성 프로파일과 관련하여 연구 3의 결과를 확인했습니다(HR(OS): 0.68, p=0.01414).
연구 3 및 4의 사전 정의된 계층화 요인(ECOG 분류, 육안적 혈관 침범 및/또는 종양의 간외 확산의 존재 또는 부재)에서 HR은 일관되게 위약보다 소라페닙에 유리했습니다. 탐색적 하위 그룹 분석은 기준선에 이미 원격 전이가 있는 환자에서 덜 두드러진 치료 효과를 시사했습니다.
신세포암
진행성 신세포암(RCC) 치료에서 소라페닙의 내약성과 효능은 두 가지 임상 연구에서 연구되었습니다.
연구 1(연구 11213)은 903명의 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 3상 임상 연구입니다. MSKCC에 따라 투명 세포 신장 종양이 있고 위험 인자가 낮거나 중간인 환자만 등록되었습니다. NS 끝점1차는 전체 생존(OS, 전반적인 활착) 및 무진행 생존(PFS, 진행 무료 활착).
환자의 약 절반은 ECOG 척도에서 0과 같은 전반적인 상태를 보였고 환자의 절반은 MSKCC 분류에 따라 낮은 점수를 가진 예후군에 속했습니다.
무진행생존(PFS)은 맹검 독립 방사선 검토를 통해 RECIST 기준에 따라 평가되었습니다. 무진행생존(PFS) 분석은 769명의 환자에서 342건의 사건에 대해 수행되었으며, 무진행생존(PFS) 값 중앙값은 위약을 투여받은 환자에서 84일에 비해 소라페닙 투여군에서 167일이었다(위험률 = 0.44; 95% CI: 0.35 - 0.55; p
"분석 연결되는 기간 동안 (두 번째 분석 연결되는 기간 동안) 전체 생존을 위해(전반적인 활착)은 903명의 환자에서 367명의 사망에 대해 수행되었습니다. 이 분석에 대한 명목 알파 값은 0.0094였습니다. 중앙 생존 기간은 소라페닙 치료 환자에서 19.3개월, 위약으로 무작위 배정된 환자에서는 15.9개월이었습니다(위험률 = 0.77; 95% CI: 0.63-0.95; p = 0.015). 분석 당시 약 200명의 환자가 위약군에서 소라페닙군으로 전환했다.
연구 2는 RCC를 포함한 전이성 암 환자에서 무작위로 치료를 중단한 2상 연구입니다. 안정적인 질병을 가진 환자와 소라페닙 치료를 받는 환자는 무작위로 위약 또는 소라페닙 치료를 지속했습니다. RCC 환자의 무진행생존(PFS)은 유의하게 더 컸습니다(163 일) 위약을 투여받은 환자(41일)에서 관찰된 것보다 소라페닙 치료 환자에서 관찰되었습니다(p = 0.0001, HR = 0.29).
분화된 갑상선 암종(DTC)
연구 5(연구 14295)는 국소 진행성 또는 전이성 방사성 요오드 불응성 DTC 환자 417명을 대상으로 수행된 국제적 다기관 무작위 이중 맹검 위약 대조 3상 연구입니다. RECIST 기준에 따라 독립적인 맹검 방사선 평가에 의해 결정된 무진행 생존(PFS)이 연구의 1차 평가변수였으며, 2차 평가변수에는 전체 생존(OS), 종양 반응률 및 반응 기간이 포함되었습니다. 오픈 라벨 소라페닙을 받습니다.
환자가 등록 전 14개월 이내에 진행되고 DTC가 방사성 요오드에 불응성인 경우 연구에 포함되었습니다(방사성 요오드, 라이). RAI에 불응성인 DTC는 RAI 신티그라피에서 비-요오드 강화 병변의 존재, 또는 RAI ≥ 22.2GBq의 누적 투여, 또는 이전 16개월 이내에 RAI 치료 후 진행으로 정의되었다. 서로의 최대 거리는 16개월입니다.
기본 인구 통계 및 환자 특성은 두 치료 그룹에서 균형이 잘 잡혔습니다. 전이는 환자의 86%에서 폐, 51%에서 림프절, 27%에서 뼈에 존재했습니다. 등록 이전에 투여된 누적 방사성요오드 방사능의 중앙값은 약 14.8GBq였습니다. 대부분의 환자는 유두암(56.8%), 여포암(25.4%), 저분화암(9.6%) 순이었다.
무진행생존(PFS)까지의 중앙값은 소라페닙군에서 10.8개월, 위약군에서 5.8개월이었다. (HR = 0.587; 95% 신뢰 구간(CI): 0.454, 0.758; p 일방적
무진행생존(PFS)에 대한 소라페닙의 효과는 지역, 60세 이상 또는 이하의 연령, 성별, 조직학, 골전이 유무에 관계없이 일정했습니다.
최종 무진행생존(PFS) 분석을 위한 마감일로부터 9개월 후에 수행된 전체 생존 분석에서는 치료군 간에 전체 생존에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(HR 0.884; CI 95 %: 0.633; 1.236, 일방적 p- 0.236의 값). 전체 생존(OS) 중앙값은 위약군에서 36.5개월 동안 달성되지 않았으며, 위약군으로 무작위 배정된 환자 157명(75%), 소라페닙군으로 무작위 배정된 환자 61명(30%)이 공개 라벨 소라페닙을 투여받았다.
이중 맹검 단계에서 치료 기간 중앙값은 소라페닙을 받은 환자의 경우 46주(범위 0.3-135), 위약을 받은 환자의 경우 28주(범위 1.7-132)였습니다.
완전한 반응이 관찰되지 않았습니다(완전한 응답, CR) RECIST 기준에 따릅니다. 전체 반응률(CR + 부분 반응, 부분 응답 (PR))은 독립적인 방사선학적 평가에 의해 결정되었으며, 위약군(1명, 0.5%)에 비해 소라페닙군(24명, 12.2%)에서 더 높았으며, p 일측성
최대 종양 크기를 기반으로 한 하위 그룹의 사후 분석은 최대 종양 병변 크기가 1.5cm 이상인 환자에서 위약과 비교하여 소라페닙에 유리한 PFS에 대한 치료 효과를 보여주었습니다(HR 0.54(95% CI: 0.41-0.71)). 최대 종양 병변 크기가 1.5cm 미만인 환자에서 수치적으로 더 낮은 효과가 기록되었습니다(HR 0.87(95% CI: 0.40 -1.89)).
기준선 조건에 존재하는 갑상선암 관련 증상을 기반으로 한 사후 분석은 증상이 있는 환자와 무증상 환자 모두에서 위약보다 소라페닙에 유리한 PFS에 대한 치료 효과를 보여주었습니다. 자유 생존 진행에 대한 HR 값은 0.39(95% CI: 0.21 - 기준선에서 증상이 있는 환자의 경우 0.72) 및 기본 조건에서 증상이 없는 환자의 경우 0.60(95% CI: 0.45 - 0.81).
QT 간격의 연장
임상 약리학 연구에서 QT/QTc는 기준선(치료 전)과 치료 후 31명의 환자에서 측정되었습니다.28일 치료 주기 후, 최대 소라페닙 농도 시점에서 위약 그룹의 기준선과 비교하여 QTcB는 4±19msec, QTcF는 9±18msec 연장되었습니다. 치료 후 ECG 모니터링 동안 QTcB 또는 QTcF 값 > 500msec를 보인 환자는 없었습니다(섹션 4.4 참조).
소아 인구
유럽 의약청(European Medicines Agency)은 신장 및 신우암(신모세포종, 신모세포종증, 투명 세포 육종, 중아세포 신종, 신장 수질암 및 신장의 횡문근 종양 제외)에 대해 소아 인구의 모든 하위 집합에 대한 연구 결과를 제출할 의무를 포기했습니다. 및 간암 및 간내 담관암(간모세포종 제외) 및 분화된 갑상선 암종(소아용에 대한 정보는 섹션 4.2 참조).
05.2 "약동학적 특성
흡수 및 분포
소라페닙 정제 투여 후, 평균 상대 생체이용률은 경구 용액과 비교할 때 38~49%입니다. 절대 생체 이용률은 알려져 있지 않습니다. 경구 투여 후, 소라페닙은 약 3시간 내에 최고 혈장 수준에 도달합니다. 고지방 식사와 함께 투여하는 경우, 공복 상태에서 투여하는 경우에 비해 소라페닙의 흡수가 약 30% 감소합니다.
평균 Cmax 및 AUC는 1일 2회 400mg을 초과하는 용량에 비례하여 적게 증가합니다. 소라페닙의 혈장 단백질 결합 시험관 내 99.5%입니다.
7일 동안 소라페닙을 반복 투여하면 단일 투여에 비해 2.5~7배 축적되었습니다. 소라페닙의 정상 상태는 7일 이내에 달성되며 평균 최고 혈장 농도 대 최저 혈장 농도의 비율은 2 미만입니다.
DTC, RCC 및 HCC 환자에서 400mg 1일 2회 투여된 소라페닙의 평형 농도가 결정되었으며, DTC 환자에서 가장 높은 평균 농도가 관찰되었지만(RCC 및 HCC 환자에서 관찰된 것의 약 2배), 모든 종양 유형 DTC 환자에서 이러한 더 높은 농도의 원인은 알려져 있지 않습니다.
생체 변형 및 제거
소라페닙의 제거 반감기는 약 25~48시간입니다. 소라페닙은 CYP3A4 매개 산화 대사 및 UGT1A9 매개 글루쿠로노 접합을 통해 주로 간에서 대사됩니다. 접합된 소라페닙은 일부 박테리아의 글루쿠로니다제 활성에 의해 위장관에서 방출될 수 있으므로 접합되지 않은 활성 성분의 재흡수를 허용합니다.네오마이신과의 조합은 이 과정을 방해하여 소라페닙의 평균 생체이용률을 54% 감소시키는 것으로 관찰되었습니다.
소라페닙은 정상 상태 혈장에서 순환하는 분석물의 약 70~85%를 차지합니다. 소라페닙의 8개 대사체가 확인되었으며 그 중 5개는 혈장에서 발견되었습니다. 혈장에서 순환하는 소라페닙의 주요 대사물질인 피리딘 N-옥사이드는 효능을 나타냅니다.시험관 내 소라페닙과 유사하다. 이 대사 산물은 정상 상태에서 순환하는 분석물의 약 9~16%를 차지합니다.
100mg 용량의 소라페닙 용액을 경구 투여한 후 용량의 96%가 14일 이내에 회복되었습니다: 글루쿠로네이트 대사 산물로서 대변에서 77%, 소변에서 19%. 복용량의 51%를 차지하는 변화되지 않은 소라페닙은 대변에서 회수되었지만 소변에서는 회수되지 않았으며, 이는 대사되지 않은 활성 물질의 담즙 배설이 소라페닙 제거에 기여할 수 있음을 나타냅니다.
특정 범주의 환자에서의 약동학
인구통계학적 데이터를 분석한 결과 약동학과 연령(최대 65세), 성별 또는 체중 간에 상관관계가 없는 것으로 나타났습니다.
소아 인구
소아 환자에서 소라페닙의 약동학을 확인하기 위한 연구는 수행되지 않았습니다.
경주
백인과 아시아인 사이에 약동학에서 임상적으로 관련된 차이는 없습니다.
신장 장애
4건의 I상 임상 연구에서 경증 또는 중등도의 신장애 환자에 대한 정상 상태의 소라페닙 노출은 정상 신기능 환자에서 발견된 것과 유사했습니다.임상 약리학 연구(400mg 단일 용량의 소라페닙)에서 정상 신기능 또는 경증, 중등도 또는 중증 신장애가 있는 피험자에서 소라페닙 노출 및 신기능. 투석이 필요한 환자에 대한 데이터는 없습니다.
간장애
간세포암 환자에서 (HCC) 그리고 Child-Pugh A 또는 B(경증에서 중등도)로 평가된 간 손상의 경우 노출 값은 비슷했으며 간 손상이 없는 환자에서 관찰된 범위 내에 있었습니다. HCC가 없는 Child-Pugh A 및 B 환자에서 소라페닙의 약동학은 건강한 지원자에서 관찰된 것과 유사했습니다. 중증(Child-Pugh C) 간장애 환자에 대한 데이터는 없습니다. 소라페닙은 주로 간을 통해 제거되며 이 환자 집단에서 노출이 증가할 수 있습니다.
05.3 전임상 안전성 데이터
소라페닙의 전임상 안전성 프로파일은 생쥐, 쥐, 개 및 토끼에서 평가되었습니다.
반복 투여 독성 연구에서 임상 연구에 사용된 투여량보다 낮은 노출에서 다양한 장기(변성 및 재생)의 변화가 나타났습니다(AUC 비교 기준).
어린 개와 성장하는 개에게 반복 투여한 후, 뼈와 치아에 대한 영향이 임상 연구에 사용된 투여량 미만의 노출에서 관찰되었습니다. 이러한 효과는 대퇴골 성장판의 불균일한 두꺼워짐, 변경된 성장판 주변의 수질 저형성 및 상아질 조성의 변화로 구성되었습니다. 성견에서는 유사한 효과가 유도되지 않았습니다.
유전독성 연구의 표준 프로그램이 수행되었으며 한 분석에서 염색체 구조적 이상 증가가 관찰됨에 따라 긍정적인 결과를 얻었습니다. 시험관 내 포유류 세포(중국 햄스터 난소)에서 대사 활성화가 있는 상태에서 염색체 이상을 측정합니다. 소라페닙은 Ames 테스트 또는 소핵 테스트에서 유전독성이 없었습니다. 생체 내 마우스에서. 최종 활성 물질에도 존재하는 제조 공정의 중간체(박테리아 세포에 대한 시험관 내(Ames 테스트). 또한 표준 유전독성 배터리에서 테스트한 소라페닙 배치에는 0.34% PAPE가 포함되었습니다.
소라페닙에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았습니다.
수태능에 대한 효과를 평가하기 위해 소라페닙을 사용한 특정 동물 연구는 수행되지 않았습니다. 그러나 반복 투여 동물 연구에서 임상 시험에 사용된 투여량(AUC 기준) 미만의 노출에서 남성 및 여성 생식 기관의 변화가 나타났기 때문에 남성과 여성의 생식 능력에 대한 부작용이 예상됩니다. 고환, 부고환, 전립선 및 정낭의 퇴행 및 발달 지연 징후 암컷 랫트에서 황체의 중심 괴사와 난소에서 난포 발달 차단이 나타났습니다 개는 난소, 고환 및 정자 과소에서 관형 변성을 보였습니다.
소라페닙은 임상 연구에 사용된 용량보다 낮은 노출량에서 랫트와 토끼에게 투여되었을 때 배아독성 및 기형유발성으로 나타났습니다. 관찰된 효과로는 산모와 태아의 체중 감소, 태아 재흡수의 증가, 외부 및 내장 기형의 증가가 있습니다.
환경 위험 평가 연구에 따르면 소라페닙 토실레이트는 잠재적으로 잔류성, 생물 농축성 및 환경 독성이 있습니다. 환경 위험 평가에 대한 정보는 이 의약품에 대한 유럽 공공 평가 보고서(EPAR)에서 확인할 수 있습니다(섹션 6.6 참조).
06.0 의약품 정보
06.1 부형제
태블릿의 핵심:
크로스카멜로스나트륨
미정질 셀룰로오스
하이프로멜로스
라우릴황산나트륨
마그네슘 스테아레이트
정제 코팅:
하이프로멜로스
마크로골
이산화티타늄(E 171)
적색 산화철(E 172)
06.2 비호환성
관련이 없습니다.
06.3 유효기간
3 년.
06.4 보관 시 특별한 주의사항
25 ° C 이상에서 보관하지 마십시오.
06.5 직접포장의 성질 및 포장내용
투명한 물집(PP/알루미늄)에 112개의 필름 코팅된 정제(4 x 28)가 들어 있는 상자.
06.6 사용 및 취급 지침
이 의약품은 환경에 잠재적인 위험을 초래할 수 있습니다 사용하지 않은 의약품 및 이 의약품에서 파생된 폐기물은 현지 규정에 따라 폐기해야 합니다.
07.0 마케팅 승인 보유자
바이엘 파마 AG
13342 베를린
독일
08.0 마케팅 승인 번호
EU / 1/06/342/001
037154010
09.0 최초 승인일 또는 승인 갱신일
최초 승인 날짜: 2006년 7월 19일
가장 최근 갱신 날짜: 2011년 7월 21일
10.0 텍스트 개정일
05/2014