유효 성분: 이마티닙
Glivec 50 mg 경질 캡슐
Glivec 패키지 인서트는 팩 크기에 사용할 수 있습니다.- Glivec 50 mg 경질 캡슐
- Glivec 100mg 경질 캡슐
표시 Glivec이 사용되는 이유는 무엇입니까? 무엇을 위한 것입니까?
글리벡은 이마티닙이라는 활성 물질을 함유한 의약품입니다. 아래 나열된 질병에서 이 약은 비정상 세포의 성장을 억제함으로써 작용합니다. 여기에는 일부 유형의 암이 포함됩니다.
Glivec은 다음의 치료를 위해 성인 및 소아 환자에게 표시됩니다.
- 만성 골수성 백혈병(CML). 백혈병은 백혈구의 암입니다. 백혈구는 일반적으로 신체가 감염과 싸우는 것을 돕습니다.만성 골수성 백혈병은 특정 비정상 백혈구(골수성 세포라고 함)가 통제할 수 없는 성장을 시작하는 백혈병의 한 형태입니다.
- 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구성 백혈병(Ph + ALL). 백혈병은 백혈구의 암입니다. 백혈구는 일반적으로 신체가 감염과 싸우는 것을 돕습니다. 급성 림프모구 백혈병은 특정 비정상 백혈구(림프모세포라고 함)가 통제 불능으로 자라기 시작하는 백혈병의 한 형태입니다. Glivec은 이러한 세포의 성장을 억제합니다.
Glivec는 또한 다음의 치료를 위해 성인 환자에게 표시됩니다.
- 골수이형성/골수증식성 질환(MDS/MPD). 이들은 일부 혈액 세포가 통제 불능 상태로 자라기 시작하는 혈액 질환 그룹입니다. Glivec은 이러한 질병의 특정 하위 유형에서 이러한 세포의 성장을 억제합니다.
- 고호산구성 증후군(HES) 및/또는 만성 호산구성 백혈병(CEL). 이들은 혈액 세포(호산구라고 함)가 통제 불능으로 자라기 시작하는 혈액 질환입니다. Glivec은 이러한 질병의 특정 하위 유형에서 이러한 세포의 성장을 억제합니다.
- 악성 위장관 기질 종양(GIST). GIST는 위와 장의 신생물로, 이들 기관의 조직을 지지하는 세포의 통제되지 않은 성장에서 비롯됩니다.
- 피부 섬유 육종 protuberans (DFSP). DFSP는 일부 세포가 통제 불능의 성장을 시작하는 피하 조직의 종양입니다. Glivec은 이러한 세포의 성장을 억제합니다.
이 전단지의 나머지 부분에서 이러한 질병에 대해 논의할 때 약어가 사용됩니다.
Glivec이 어떻게 작용하는지 또는 Glivec을 처방받은 이유에 대해 질문이 있는 경우 의사와 상담하십시오.
Glivec을 사용해서는 안되는 경우 금기
글리벡은 혈액암 및 고형암 치료제에 대한 경험이 있는 의사만이 처방합니다.
이 안내서에 포함된 일반 정보와 다르더라도 모든 의사의 지시를 주의 깊게 따르십시오.
글리벡을 복용하지 마십시오:
- 이마티닙 또는 이 약의 다른 성분(섹션 6에 나열됨)에 알레르기가 있는 경우.
이 경우 Glivec을 복용하지 않고 의사와 상담하십시오.
알레르기가 있다고 생각되지만 확실하지 않은 경우 의사에게 조언을 구하십시오.
사용상의 주의 글리벡을 복용하기 전에 알아야 할 사항
Glivec을 복용하기 전에 의사와 상담하십시오:
- 간, 신장 또는 심장 문제가 있거나 있었던 적이 있는 경우.
- 갑상선이 제거되었기 때문에 레보티록신을 복용하는 경우.
이 중 하나라도 해당되는 경우 Glivec을 복용하기 전에 의사와 상담하십시오.
Glivec으로 치료하는 동안 체중이 매우 빠르게 증가하면 즉시 의사에게 알리십시오. Glivec은 신체가 수분을 유지하도록 할 수 있습니다(심각한 체액 저류).
Glivec을 복용하는 동안 의사는 약이 효과적인지 정기적으로 확인해야 합니다. 또한 혈액 검사를 받고 정기적으로 체중을 측정합니다.
어린이 및 청소년
Glivec은 또한 CML을 가진 어린이를 위한 치료제입니다. "2세 미만의 CML 아동에 대한 경험이 없습니다. Ph + ALL 아동에 대한 경험이 제한적이며 MDS/MPD, DFSP, GIST 및 HES/CEL 아동에 대한 경험이 매우 제한적입니다."
Glivec을 복용하는 일부 어린이와 청소년은 정상적인 성장보다 더 느릴 수 있습니다. 의사는 정기적으로 성장을 확인할 것입니다.
상호 작용 어떤 약물이나 음식이 글리벡의 효과를 바꿀 수 있습니까?
처방전 없이 구입한 약(예: 아세트아미노펜) 및 한약(예: St. John's wort)을 포함하여 다른 약을 복용 중이거나 최근에 복용했거나 복용할 가능성이 있는 경우 의사나 약사에게 알리십시오. 함께 복용하면 Glivec의 효과. 그들은 Glivec의 효과를 증가 또는 감소시켜 더 많은 부작용을 초래하거나 Glivec을 덜 효과적이게 할 수 있습니다.Glivec은 다른 의약품에도 동일한 작업을 수행할 수 있습니다.
혈전을 예방하는 약을 사용하고 있다면 의사에게 알리십시오.
경고 다음 사항을 아는 것이 중요합니다.
임신. 모유 수유와 불임
- 임신 중이거나 수유 중인 경우 임신 중이거나 아기를 가질 계획이라고 생각되면 이 약을 복용하기 전에 의사에게 조언을 구하십시오.
- Glivec은 아기에게 해를 끼칠 수 있으므로 꼭 필요한 경우가 아니면 임신 중에는 권장되지 않습니다. 의사는 임신 중에 Glivec을 복용할 경우 발생할 수 있는 위험에 대해 귀하와 논의할 것입니다.
- 임신 가능성이 있는 여성은 치료 중 효과적인 피임법을 사용하는 것이 좋습니다.
- Glivec로 치료받는 동안 모유 수유를 하지 마십시오.
- 글리벡 치료를 받는 동안 생식 능력이 걱정되는 환자는 의사와 상담하는 것이 좋습니다.
운전 및 기계 사용
이 약을 복용하는 동안 어지럽거나 졸리거나 시력이 흐려질 수 있습니다. 이런 일이 발생하면 다시 나을 때까지 차량을 운전하거나 도구나 기계를 사용하지 마십시오.
복용량, 투여 방법 및 시간 Glivec 사용 방법: 용법
귀하의 상태가 심각하기 때문에 의사가 귀하를 위해 Glivec을 처방했습니다. Glivec은 이러한 상태에 대처하는 데 도움이 될 수 있습니다.
그러나 항상 의사나 약사가 지시한 대로 정확히 이 약을 복용하십시오.
의사나 약사가 지시할 때까지 하는 것이 중요합니다. 확실하지 않으면 의사나 약사에게 문의하십시오. 의사가 지시하지 않는 한 Glivec 교수형을 중단하지 마십시오. 처방된 대로 약을 복용할 수 없는 경우. 의사에게 진찰을 받거나 더 이상 필요하지 않다고 느끼면 즉시 의사에게 연락하십시오.
얼마나 글리벡을 복용해야
성인에서 사용
의사는 정확히 얼마나 많은 Glivec 캡슐을 복용해야 하는지 알려줄 것입니다.
- CML 치료를 받고 있는 경우:
상태에 따라 일반적인 시작 용량은 400mg 또는 600mg입니다.
- 1일 1회 400mg 8캡슐로 섭취
- 600mg을 1일 1회 12캡슐로 복용합니다.
- GIST 치료를 받고 있는 경우:
시작 용량은 400mg이며 8캡슐로 복용합니다. 하루에 한 번.
CML 및 GIST의 경우 의사는 치료에 대한 반응에 따라 더 높거나 더 낮은 용량을 처방할 수 있습니다. 1일 복용량이 800mg(16캡슐)인 경우 아침에 8캡슐, 저녁에 8캡슐을 섭취해야 합니다. - Ph + ALL 치료를 받고 있는 경우: 시작 용량은 1일 1회 12캡슐로 600mg입니다. - MSD/MPD 치료를 받고 있는 경우: 시작 용량은 400mg이며 1일 1회 8캡슐로 복용합니다. - HES/CLE 치료를 받고 있는 경우: 시작 용량은 100mg이며 1일 1회 2캡슐로 복용합니다. 의사는 치료에 대한 귀하의 반응에 따라 하루에 한 번 8 캡슐로 복용하도록 복용량을 400mg으로 늘릴 수 있습니다. - DFSP 치료를 받고 있는 경우: 복용량은 1일 800mg(16캡슐)이며 아침에 8캡슐, 저녁에 8캡슐로 복용합니다. 어린이 및 청소년에게 사용 의사는 자녀에게 몇 개의 Glivec 캡슐을 줄 것인지 알려줄 것입니다. 투여되는 Glivec의 양은 아동의 상태, 체중 및 키에 따라 다릅니다. 1일 총 용량은 CML이 있는 어린이의 경우 800mg, Ph + ALL이 있는 어린이의 경우 600mg을 초과해서는 안 됩니다. 치료는 1일 1회 투여하거나 1일 투여량을 2회로 나누어 투여할 수 있습니다(아침 반, 저녁 반). Glivec을 복용하는 시기와 방법 글리벡을 복용하는 데 얼마나 걸립니까? 의사가 지시하는 한 매일 글리벡을 계속 복용하십시오. 필요한 것보다 더 많은 글리벡을 복용하는 경우 실수로 너무 많은 캡슐을 섭취했다면 즉시 의사에게 연락하십시오. 의료 조치가 필요할 수 있습니다. 약 상자를 가지고 가십시오. 글리벡 복용을 잊은 경우 이 약의 사용에 대해 추가 질문이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 문의하십시오. 모든 약과 마찬가지로 이 약도 부작용을 일으킬 수 있지만 모든 사람이 복용하는 것은 아닙니다. 이들은 일반적으로 경증에서 중등도입니다. 일부 부작용은 심각할 수 있습니다. 다음 중 하나가 발생하면 즉시 의사에게 알리십시오. 매우 흔함(10명 중 1명 이상 영향을 미칠 수 있음) 또는 흔함(10명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음): 흔하지 않음(최대 100명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있음) 또는 드물게(1,000명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있음): 알 수 없음(사용 가능한 데이터에서 빈도를 추정할 수 없음): 위에서 설명한 효과가 나타나면 즉시 의사에게 알리십시오. 다른 부작용에는 다음이 포함될 수 있습니다. 매우 흔함(10명 중 1명 이상에 영향을 미칠 수 있음): 이들 중 하나라도 심각한 영향을 받으면 의사에게 알리십시오. 흔함(10명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있음): 이들 중 하나라도 심각한 영향을 받으면 의사에게 알리십시오. 알 수 없음(사용 가능한 데이터에서 빈도를 추정할 수 없음): 부작용 보고 부작용이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오. 여기에는 이 전단지에 나열되지 않은 가능한 모든 부작용이 포함됩니다. 또한 부록 V에 나열된 국가 보고 시스템을 통해 부작용을 직접 보고할 수도 있습니다. 도움이 될 수 있는 부작용 이 약의 안전성에 대한 자세한 정보를 제공합니다. 글리벡이 함유한 것 글리벡의 외형 및 팩 내용물 설명 Glivec 50 mg 캡슐은 밝은 노란색에서 노란색-오렌지색이며 "NVR SH"라고 표시되어 있습니다. 그들은 흰색에서 노란색 분말을 포함합니다. 그들은 30 캡슐 팩으로 제공됩니다. 소스 패키지 전단지: AIFA(이탈리아 의약품 기관). 2016년 1월에 게시된 콘텐츠입니다. 현재 정보는 최신 정보가 아닐 수 있습니다. 글리벡 50MG 하드캡슐 각 캡슐에는 50mg의 이마티닙(메실레이트)이 들어 있습니다. 부형제의 전체 목록은 섹션 6.1을 참조하십시오. 경질캡슐 "NVR SH"로 각인된 연한 노란색에서 노란색-오렌지색 불투명 캡슐의 흰색에서 노란색 분말입니다. Glivec은 다음의 치료에 사용됩니다. • 골수 이식이 1차 치료로 간주되지 않는 새로 진단된 필라델피아 염색체(bcr-abl) 양성(Ph +) 만성 골수성 백혈병(CML)이 있는 성인 및 소아 환자. • 인터페론-알파 요법의 실패, 또는 가속기 또는 돌풍 위기 후 만성기 Ph + CML이 있는 성인 및 소아 환자. • 새로 진단된 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구성 백혈병(Ph + ALL)이 있는 성인 및 소아 환자와 화학요법으로 보충. • 단독 요법으로서 재발성 또는 불응성 Ph + ALL을 갖는 성인 환자. • 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 유전자의 재배열과 관련된 골수이형성/골수증식성 질환(MDS/MPD)이 있는 성인 환자. • FIP1L1-PDGFRa 재배열이 있는 진행성 고호산구성 증후군(HES) 및/또는 만성 호산구성 백혈병(CEL)이 있는 성인 환자. 골수 이식 결과에 대한 Glivec의 효과는 결정되지 않았습니다. Glivec는 다음을 위해 표시됩니다. • 절제 불가능 및/또는 전이성 악성 위장관 기질 종양(GIST), 키트 양성(CD 117)이 있는 성인 환자의 치료. • 키트 양성 GIST 절제술 후 심각한 재발 위험이 있는 성인 환자의 보조 치료(CD 117). 재발 위험이 낮거나 매우 낮은 환자는 보조 치료를 받아서는 안 됩니다. • 수술이 불가능한 성인 환자의 절제불가능한 DFSP(dermatofibrosarcoma protuberans) 및 재발성 및/또는 전이성 DFSP 성인 환자의 치료. 성인 및 소아 환자에서 Glivec의 효능은 CML의 전반적인 혈액학적 및 세포유전학적 반응 및 무진행 생존 값, Ph + ALL, MDS/MPD의 혈액학적 및 세포유전학적 반응 값, 혈액학적 반응 값을 기반으로 합니다. HES/CLE 및 절제 불가능 및/또는 전이성 GIST 및 DFSP 및 GIST 보조 치료의 무재발 생존이 있는 성인 환자의 객관적 반응 값 PDGFR 유전자와 관련된 MDS/MPD 환자에서 Glivec을 사용한 경험은 매우 제한적입니다(섹션 5.1 참조). 새로 진단된 만성기 CML에서 수행된 것을 제외하고 이러한 상태에 대한 임상적 이점 또는 증가된 생존을 입증하는 대조 임상 시험은 없습니다. 적절한 경우 혈액 종양 및 악성 육종 환자의 치료 경험이 있는 의사가 치료를 시작해야 합니다. 위장관 자극의 위험을 줄이기 위해 처방된 용량을 식사와 함께 큰 컵의 물과 함께 경구 투여해야 하며, 1일 800mg을 400mg으로 1일 2회 아침과 저녁에 투여해야 합니다. 캡슐을 삼킬 수 없는 환자(어린이)의 경우, 내용물을 정수된 물이나 사과 주스에 희석하여 사용할 수 있습니다. 동물 연구에서 생식 독성의 징후가 나타났고 인간 태아에 대한 잠재적 위험이 알려지지 않았으므로, 캡슐을 여는 가임 여성은 내용물을 조심스럽게 다루어야 하며 눈과의 접촉 또는 흡입을 피해야 합니다(섹션 4.6 참조). 개봉된 캡슐을 만진 후 즉시 세척하십시오. 성인 환자의 CML에 대한 용법 만성기 CML 성인 환자의 경우, Glivec의 권장 용량은 400mg/일입니다. CML은 다음 기준이 모두 충족되는 경우 만성으로 정의됩니다. 혈액 및 골수 아세포 말초혈액 호염기구 혈소판> 100 x 109/l. 가속기에 있는 성인 환자의 경우 Glivec의 권장 용량은 600mg/일입니다. 가속기는 다음 중 하나의 존재로 정의됩니다. 혈액 또는 골수의 아세포 ≥15% 그러나 폭발 위기에 처한 성인 환자의 경우 Glivec의 권장 복용량은 600mg/day입니다. 아세포 위기는 혈액 또는 골수 아세포가 30% 이상 존재하거나 간비종대 이외의 골수외 질환으로 정의됩니다. 치료 기간: 임상 연구에서 Glivec 치료는 질병이 진행될 때까지 계속되었습니다. 완전한 세포유전학적 반응을 달성한 후 치료를 중단하는 효과는 연구되지 않았습니다. 만성기 질환 환자의 경우 400mg에서 600mg 또는 800mg으로 증량할 수 있으며, 만성기 질환 환자의 경우 600mg에서 최대 800mg(400mg 1일 2회 투여)으로 증량할 수 있습니다. 다음 조건에서 백혈병과 관련되지 않은 중증 약물 이상반응 및 중증 호중구감소증 또는 혈소판감소증의 부재: 질병 진행(언제든지); 적어도 3개월의 치료 후에도 만족스러운 혈액학적 반응을 얻지 못함; 치료 12개월 후 세포유전학적 반응을 얻지 못함; 또는 이전에 얻은 혈액학적 및/또는 세포유전학적 반응의 상실. 고용량에서 이상반응의 발생률이 증가할 가능성이 있으므로 용량 증량에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 합니다. 소아 환자의 CML에 대한 용법 소아 환자의 투여량은 체표면적(mg/m2)을 기준으로 계산해야 합니다. 만성 및 진행성 CML이 있는 소아의 경우 1일 용량 340mg/m2가 권장됩니다(총 용량 800mg을 초과하지 않음). 1일 총 용량은 단일 용량으로 복용하거나 아침과 저녁에 두 번 투여할 수 있습니다. 권장 용량은 현재 제한된 수의 소아 환자를 기준으로 합니다(섹션 5.1 및 5.2 참조). 2세 미만의 어린이 치료에 관한 데이터. 백혈병과 관련되지 않은 중증의 약물 이상반응 및 중증 호중구감소증 또는 혈소판감소증이 없는 소아 집단에서 1일 용량을 340 mg/m2에서 570 mg/m2(총 용량 800 mg을 초과하지 않음)으로 증량하는 것이 가능합니다. 다음 상황에서: 질병 진행(언제든지), 최소 3개월의 치료 후에도 만족스러운 혈액학적 반응을 달성하지 못하거나, 12개월의 치료 후에도 세포유전학적 반응을 달성하지 못하거나, 이전에 획득한 혈액학적 및/또는 손실 고용량에서 이상반응의 발생률이 증가할 가능성이 있으므로 용량 증량 후 환자를 면밀히 모니터링해야 합니다. 성인 환자의 Ph + ALL에 대한 용법 Ph + ALL 성인 환자의 경우 Glivec의 권장 용량은 600mg/day입니다. 혈액학자 이 질병 관리 전문가는 치료의 모든 단계에서 치료를 감독해야 합니다. 치료 일정: 기존 데이터에 따르면 Glivec은 성인 환자의 치료에 사용되는 유도, 강화 및 유지 단계(섹션 5.1 참조)에서 화학 요법과 함께 600mg/일을 투여할 때 효과적이고 안전한 것으로 나타났습니다. 새로 진단된 Ph + ALL Glivec 치료 기간은 선택한 치료 요법에 따라 다를 수 있지만 일반적으로 Glivec에 더 오래 노출되면 더 나은 결과를 얻을 수 있습니다. 재발성 또는 불응성 Ph + ALL 성인 환자의 경우, 600mg/day의 Glivec 단독 요법이 안전하고 효과적이며 질병이 진행될 때까지 투여할 수 있습니다. 소아 환자의 Ph + ALL에 대한 용법 소아 환자의 투여량은 체표면적(mg/m2)을 기준으로 계산해야 합니다. Ph + ALL이 있는 어린이의 경우 권장 일일 복용량은 340mg/m2입니다(총 복용량 600mg을 초과하지 않음). MDS/MPD의 복용량 MDS/MPD가 있는 성인 환자의 경우 Glivec의 권장 용량은 400mg/일입니다. 치료 기간: 현재까지 수행된 유일한 임상 연구에서 이 약의 치료는 질병이 진행될 때까지 계속되었습니다(섹션 5.1 참조).분석 당시 치료 기간의 중앙값은 47개월(24일 - 60개월)이었습니다. HES / CLE를 위한 약량학 HES/CEL이 있는 성인 환자의 경우 Glivec의 권장 용량은 100mg/일입니다. 평가 결과 불충분한 치료 반응이 입증되면 약물 이상 반응이 없는 경우 100 mg에서 400 mg으로 용량 증량을 고려할 수 있습니다. 환자가 계속해서 혜택을 받는 한 치료를 계속해야 합니다. GIST를 위한 Posology 절제불가 및/또는 전이성 악성 GIST가 있는 성인 환자의 경우 Glivec의 권장 용량은 400mg/일입니다. 더 낮은 용량으로 진행하는 환자에서 400mg에서 600mg 또는 800mg으로 용량 증가 효과에 대한 데이터는 제한적입니다(섹션 5.1 참조). 치료 기간: GIST 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 Glivec 치료는 질병이 진행될 때까지 계속되었습니다. 분석 당시 치료 기간은 평균 7개월(7일~13개월)로, 반응에 도달한 후 치료를 중단하는 효과는 연구되지 않았다. 성인 GIST 환자의 경우 절제 후 보조제 치료를 위한 Glivec의 권장 용량은 400mg/day입니다. 최적의 보조제 치료 기간은 아직 결정되지 않았습니다. 이 적응증을 뒷받침하는 임상 연구에서 치료 기간은 36개월이었습니다(섹션 5.1 참조). DFSP의 복용량 DFSP가 있는 성인 환자의 경우 Glivec의 권장 용량은 800mg/일입니다. 이상반응시 용량조절 비혈액학적 이상반응 글리벡 사용으로 비혈액학적 이상반응이 발생하는 경우, 그 사건이 해결될 때까지 치료를 중단해야 합니다. 그 후, 사건의 초기 중증도에 따라 적절하게 치료를 재개할 수 있습니다. 빌리루빈 수치가 "정상 상한선" IULN의 3배를 초과하거나 간 트랜스아미나제 수치가 IULN 한도의 5배를 초과하는 경우 빌리루빈이 1.5배 미만의 값으로 회복되는 한 Glivec을 중단해야 합니다. IULN 한계 및 2.5배 미만의 트랜스아미나제 수준. Glivec 치료는 1일 복용량을 줄여서 계속할 수 있습니다. 성인의 경우 용량을 400에서 300 mg 또는 600에서 400 mg으로, 또는 800 mg에서 600 mg으로, 어린이의 경우 340에서 260 mg/m2/day로 감량해야 합니다. 혈액학적 이상반응 중증 호중구감소증 및 혈소판감소증은 아래 표에 나타난 바와 같이 용량 감소 또는 치료 중단이 권장된다. 호중구 감소증 및 혈소판 감소증에 대한 용량 조정: 환자의 특정 범주 소아용: 2세 미만의 CML 소아 및 1세 미만의 Ph + ALL 소아에 대한 경험이 없습니다(섹션 5.1 참조) MDS/MPD, DFSP, GIST 및 HES/LEC가 있는 소아의 경험은 다음과 같습니다. 매우 제한적입니다. 18세 미만의 MDS/MPD, DFSP, GIST 및 HES/CEL이 있는 어린이에 대한 이마티닙의 안전성 및 효능은 임상 연구에서 확립되지 않았습니다. 현재 사용 가능한 공개 데이터는 섹션 5.1에 요약되어 있지만 용법에 관한 권장 사항은 만들 수 없습니다 . 간부전: imatinib은 주로 간을 통해 대사됩니다. 경증, 중등도 또는 중증의 간기능 장애가 있는 환자에게는 1일 400mg의 최소 권장 용량을 투여해야 합니다. 내약성이 없으면 용량을 줄일 수 있습니다(섹션 4.4, 4.8 및 5.2 참조). 간 기능 장애 분류: ULN = 기관의 정상 상한선 AST = 아스파르테이트 아미노전이효소 신부전: 신기능 장애가 있거나 투석을 받고 있는 환자는 시작 용량으로 1일 400mg의 최소 권장 용량을 투여해야 합니다. 그러나 이러한 환자에게는 주의가 권장됩니다. 내약성이 없으면 용량을 줄일 수 있습니다. 내약성이 있는 경우 효능 부족으로 인해 용량을 증량할 수 있습니다(섹션 4.4 및 5.2 참조). 고령자: 고령자에서 이마티닙의 약동학은 구체적으로 연구되지 않았습니다. 성인 환자의 경우 65세 이상 환자의 20% 이상을 대상으로 한 임상 시험에서 연령과 관련된 유의한 약동학적 차이가 관찰되지 않았습니다. 고령자에게는 특정 용량 권장 사항이 필요하지 않습니다. 활성 물질 또는 섹션 6.1에 나열된 첨가제에 과민증. 글리벡을 다른 약과 함께 투여하면 약물 상호작용이 가능합니다. 프로테아제 억제제, 아졸계 항진균제, 일부 마크로라이드(섹션 4.5 참조), 치료 범위가 좁은 CYP3A4 기질(예: 사이클로스포린, 피모자이드, 타크로리무스, 시롤리무스, 에르고타민, 디에르고타민, 펜타닐, 테르펜타닐)과 함께 글리벡을 투여할 때는 주의해야 합니다. , 도세탁셀, 퀴니딘) 또는 와파린 및 기타 쿠마린 유도체(섹션 4.5 참조). 이마티닙과 CYP3A4를 유도하는 약물(예: 덱사메타손, 페니토인, 카바마제핀, 리팜피신, 페노바르비탈 또는천공과, St. John's Wort라고도 함)은 Glivec에 대한 노출을 유의하게 감소시켜 잠재적으로 치료 실패 위험을 증가시킬 수 있으므로 강력한 CYP3A4 유도제와 이마티닙의 병용은 피해야 합니다(섹션 4.5 참조). 갑상선 기능 저하증 갑상선 기능 저하증의 임상 사례가 Glivec 치료 중 레보티록신 대체 요법을 받은 갑상선 절제술 환자에서 보고되었습니다(섹션 4.5 참조). 이러한 환자에서는 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수치를 면밀히 모니터링해야 합니다. 간독성 Glivec의 대사는 주로 간에서 이루어지며 배설의 13%만이 신장을 통해 이루어집니다.간기능 장애가 있는 환자(경증, 중등도 또는 중증)에서는 말초 혈액 검사 및 간 효소를 면밀히 모니터링해야 합니다(섹션 4.2, 4.8 및 5.2 참조). ). GIST 환자는 간 손상을 유발할 수 있는 간 전이가 있을 수 있음이 밝혀졌습니다. 간부전 및 간 괴사를 포함한 간 손상 사례가 이마티닙에서 관찰되었습니다. 이마티닙을 고용량 화학요법과 병용할 때 심각한 간 반응이 증가하는 것으로 보고되었습니다. 이마티닙이 간 기능 장애와 관련이 있는 것으로 알려진 화학 요법과 병용되는 상황에서는 간 기능을 면밀히 모니터링해야 합니다(섹션 4.5 및 4.8 참조). 체액 저류 심각한 체액 저류(흉막삼출, 부종, 폐부종, 복수, 표재부종)가 이 약으로 치료받은 새로 진단된 CML 환자의 약 2.5%에서 보고되었습니다. 따라서 정기적으로 환자의 체중을 측정하는 것이 좋습니다. 예상치 못한 급격한 체중 증가는 주의 깊게 조사하고 필요한 경우 적절한 지지 요법과 치료 조치를 취해야 합니다. 임상시험에서 고령자 및 심장질환 병력이 있는 사람에서 이러한 이상반응의 발생률이 증가하므로 심장기능장애가 있는 환자에서는 주의가 필요하다. 심장병 환자 심장 질환이 있는 환자, 심부전의 위험 인자 또는 신부전 병력이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 하며 심부전 또는 신부전과 관련된 징후 또는 증상이 있는 모든 환자를 평가하고 치료해야 합니다. 심근 내 HES 세포의 잠복 침윤이 있는 고호산구성 증후군(HES) 환자에서 심인성 쇼크/좌심실 기능 장애의 단독 사례는 이마티닙 치료 시작 직후 HES 세포 탈과립과 관련이 있습니다. 이 상태는 전신 스테로이드 투여, 혈역학적 지원 조치, 이마티닙의 일시적 중단으로 가역적인 것으로 보고되었습니다. 이마티닙에서 심장 이상 반응이 드물게 보고되었기 때문에 HES/CEL 환자 집단에서 이마티닙 치료의 이점/위험 균형은 치료를 시작하기 전에 주의 깊게 고려되어야 합니다. PDGFR 유전자 재배열이 있는 골수이형성/골수증식성 질환은 호산구 수치 상승과 관련이 있을 수 있습니다. 따라서 HES/CEL 환자 및 상승된 호산구 수치와 관련된 MDS/MPD 환자의 경우 이마티닙 투여 전에 심장 전문의의 평가, 심장초음파 검사 및 혈청 트로포닌 측정을 고려해야 합니다. 규범에 따라 치료 시작시 심장 전문의의 정기 검진과 전신 스테로이드 (1-2 mg / kg)의 예방 적 사용은 "치료 시작"과 동시에 1-2 주 동안 고려해야합니다. 위장 출혈 절제 불가능 및/또는 전이성 GIST 환자를 대상으로 한 연구에서 위장관 출혈과 종양 내 출혈이 모두 보고되었습니다(섹션 4.8 참조). 이용 가능한 데이터에 기초하여, GIST 환자를 두 가지 유형의 출혈에 대한 더 높은 위험에 놓이게 하는 소인(예: 종양 크기, 종양 위치, 응고 변화)이 확인되지 않았습니다. 증가된 혈관성 및 출혈 경향은 GIST의 특성 및 임상 경과의 일부이기 때문에 출혈을 모니터링하고 치료하기 위한 일반적인 의료 관행 및 절차는 모든 환자에게 채택되어야 합니다. 종양 용해 증후군 종양 용해 증후군(TLS)의 발생 가능성으로 인해, Glivec을 시작하기 전에 임상적으로 유의한 탈수증을 교정하고 높은 요산 수치를 치료하는 것이 권장됩니다(섹션 4.8 참조). 실험실 분석 Glivec으로 치료하는 동안 정기적으로 전체 혈구 수를 측정하십시오. CML 환자의 Glivec 치료는 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증과 관련이 있습니다. 그러나 이러한 혈구감소증의 발생은 아마도 치료된 질병의 단계와 관련이 있으며 만성기 CML 환자보다 가속기 CML 또는 아세포 위기 환자에서 더 빈번했습니다. 섹션 4.2에서 권장하는 대로 글리벡 치료를 중단하거나 용량을 줄일 수 있습니다. 간 기능(아미노전이효소, 빌리루빈, 알칼리성 인산분해효소)은 이 약을 투여받는 환자에서 정기적으로 모니터링해야 합니다. 신장 기능이 손상된 환자에서 이마티닙의 혈장 노출은 정상 신장 기능을 가진 환자에서 관찰된 것보다 더 높은 것으로 보이며, 이는 아마도 이마티닙이 결합하는 단백질인 알파산 당단백질(AGP)의 혈장 수준 상승 때문일 수 있습니다. .신장애 환자는 최저 시작 용량을 투여해야 하며, 중증 신장애 환자는 주의하여 치료해야 하며, 내약성이 없으면 용량을 감량할 수 있다(섹션 4.2 및 5.2 참조). 소아 인구 성장 지연 사례가 이마티닙으로 치료받은 소아 및 청소년기 전에서 보고되었습니다. 이마티닙의 장기간 치료가 소아의 성장에 미치는 장기적인 영향은 알려져 있지 않습니다. 따라서 이마티닙을 투여받는 소아의 성장에 대한 주의 깊은 모니터링이 권장됩니다(섹션 4.8 참조). 이마티닙 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 활성 물질: 시토크롬 P450 동종효소 CYP3A4의 활성을 억제하는 물질(예: indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir와 같은 프로테아제 억제제; , clarithromycin 및 telithromycin) 대사를 감소시키고 imatinib 농도를 증가시킬 수 있습니다. 1회 용량의 케토코나졸(CYP3A4 억제제)과 병용 투여했을 때 건강한 대상에서 이마티닙 노출이 유의하게 증가했습니다(이마티닙의 평균 Cmax 및 AUC 값은 각각 26% 및 40% 증가). CYP3A4 계열의 억제제와 함께 Glivec을 투여할 때는 주의가 필요합니다. 이마티닙 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 활성 물질: CYP3A4 활성을 자극하는 물질(예: 덱사메타손, 페니토인, 카바마제핀, 리팜피신, 페노바르비탈, 포스페니토인, 프리미돈 또는천공과, St. John's Wort라고도 함)은 Glivec에 대한 노출을 유의하게 감소시켜 잠재적으로 치료 실패 위험을 증가시킬 수 있습니다. 600mg 리팜피신을 여러 번 투여한 후 Glivec을 400mg 단일 용량으로 전처리하면 Cmax 및 AUC가 감소했습니다. (0-∞) 리팜피신을 투여하지 않은 값과 비교하여 최소 54% 및 74% 카르바마제핀, 옥스카르바제핀과 같은 효소 유도 항간질제(EIAED)를 복용하면서 글리벡으로 치료받은 악성 신경교종 환자에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다. 이마티닙 혈장 AUC는 EIAED로 치료받지 않은 환자에 비해 73% 감소했습니다. 리팜피신 또는 강력한 CYP3A4 유도제와 이마티닙의 병용은 피해야 합니다. 혈장 농도가 Glivec에 의해 변경될 수 있는 활성 물질 이마티닙은 심바스타틴(CYP3A4 기질)의 평균 Cmax 및 AUC를 각각 2배 및 3.5배 증가시켜 이마티닙에 의한 CYP3A4 억제를 나타냅니다.따라서 치료 범위가 좁은 CYP3A4 기질(예: 사이클로스포린, 피모자이드, 타크로리무스, 시롤리무스, 에르고타민, 디에르고타민, 펜타닐, 알펜타닐, 테르페나딘, 보르테조밉, 도세탁셀 및 퀴니딘)과 함께 글리벡을 투여할 때는 주의가 권장됩니다. 글리벡은 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 약물(예: 트리아졸-벤조디아제핀, 디하이드로피리딘, 칼슘 채널 차단제, 일부 HMG-CoA 환원효소 억제제, 예: 스타틴 등)의 혈장 농도를 증가시킬 수 있습니다. 이마티닙 사용과 관련하여 출혈 위험이 증가하는 것으로 알려져 있기 때문에(예: 출혈), 항응고제가 필요한 환자는 와파린과 같은 쿠마린 유도체 대신 표준 또는 저분자량 헤파린을 투여받아야 합니다. 시험관 내 글리벡은 CYP3A4 활성에 영향을 미치는 농도와 유사한 농도에서 시토크롬 P450 동종효소 CYP2D6의 활성을 억제합니다.이마티닙 400mg 1일 2회는 메토프롤롤의 CYP2D6 매개 대사에 억제 효과가 있었고 AUC의 Cmax가 약 23% 증가했습니다(90 % CI [1.16-1.30]). 이마티닙을 CYP2D6 기질과 병용 투여하는 경우 용량 조절이 필요하지 않은 것으로 보이지만 메토프롤롤과 같이 치료 범위가 좁은 CYP2D6 기질에 대해서는 주의가 필요합니다. 메토프롤롤로 치료받은 환자에서 임상 모니터링을 고려해야 합니다. 시험관 내, Glivec은 58.5 micromol/l의 Ki 값으로 파라세타몰의 O-glucuronidation을 억제합니다. 이 억제는 관찰되지 않았다 생체 내 Glivec 400mg과 파라세타몰 1000mg 투여 후. 고용량의 Glivec 및 파라세타몰은 연구되지 않았습니다. 따라서 고용량의 글리벡과 파라세타몰을 동시에 사용할 때는 주의해야 합니다. 레보티록신을 투여받는 갑상선 절제술 환자에서 이 약과 병용 시 레보티록신의 혈장 노출이 감소할 수 있으므로 주의가 권장됩니다(섹션 4.4 참조). Ph + ALL 환자에서 화학요법과 함께 Glivec을 투여한 임상 경험이 있지만(섹션 5.1 참조), 이마티닙과 화학요법 요법 사이의 약물 상호작용은 완전히 특성화되지 않았습니다. 간독성, 골수억제 또는 기타와 같은 이마티닙의 이상반응이 증가할 수 있으며 L-아스파라기나제와의 병용투여는 간독성 증가와 관련될 수 있다고 보고되었습니다(섹션 4.8 참조). 따라서 Glivec을 조합하여 사용하는 경우 특별한 주의가 필요합니다. 가임기 여성 가임 여성은 치료 중 효과적인 피임법을 사용할 필요가 있음을 알려야 합니다. 임신 임산부에 대한 이마티닙 사용에 대한 데이터는 제한적이지만 동물 연구에서 생식 독성(섹션 5.3 참조)이 나타났고 태아에 대한 잠재적 위험은 알려지지 않았습니다 임신 중에는 Glivec을 사용해서는 안 됩니다 절대적으로 필요한 경우가 아니면 임신, 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알립니다. 수유 시간 모유 내 이마티닙 분포에 관한 정보는 제한적입니다. 두 명의 간호 여성을 대상으로 한 평가에서 이마티닙과 활성 대사 산물이 모두 모유로 분배될 수 있음이 나타났습니다. 단일 환자에서 평가된 우유/혈장 비율은 이마티닙의 경우 0.5, 대사 산물의 경우 0.9로 결정되었으며, 이는 우유에서 대사 산물의 더 큰 분포를 시사합니다. 이마티닙과 대사산물의 결합 농도와 유아의 1일 최대 우유 섭취량을 고려할 때 총 노출량은 낮은 것으로 보일 수 있습니다(치료 용량의 약 10%). 알려지지 않음, 이마티닙을 복용하는 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다. 비옥 비임상 연구에서 수컷 및 암컷 랫드의 수태능은 영향을 받지 않았습니다(섹션 5.3 참조). 글리벡을 투여받은 환자에서 수정 능력 및 정자 생성에 대한 영향을 평가한 연구는 수행되지 않았습니다.글리벡을 투여받는 동안 수정 능력이 우려되는 환자는 의사와 상의해야 합니다. 환자는 이마티닙으로 치료하는 동안 현기증, 시야 흐림 또는 졸림과 같은 바람직하지 않은 영향이 발생할 수 있음을 알려야 합니다. 따라서 차량 운전 및 기계 사용 시 주의가 필요합니다. 진행성 암 환자는 기저 질환과 관련된 다양한 증상, 진행 및 수많은 약물의 병용 투여를 고려할 때 이상 반응의 원인을 평가하기 어렵게 만드는 여러 불명확한 임상 상태를 가질 수 있습니다. CML 임상 연구에서 새로 진단된 환자의 2.4%, 인터페론 치료 실패 후 진행된 만성 단계의 환자의 4%, 진행된 만성 단계의 환자의 4%에서 약물 관련 이상 반응으로 인한 약물 중단이 관찰되었습니다. 인터페론 치료 실패 후 단계 환자 및 인터페론 치료 실패 후 폭발 위기 환자의 5%. GIST 연구에서 약물 관련 이상반응으로 인해 4%의 환자에서 약물 투여가 중단되었다. 이상반응은 두 가지 예외를 제외하고 모든 적응증에서 유사했습니다. GIST 환자보다 CML 환자에서 더 많은 골수 억제가 관찰되었으며 이는 기저 질환으로 인한 것일 수 있습니다. 절제불가 및/또는 전이성 GIST 환자에 대한 연구에서 7명의 환자(5%)가 CTC 등급 3/4 GI 출혈(3명의 환자), 종양내 출혈(3명의 환자) 또는 둘 다(1명의 환자)를 경험했습니다. GI 종양의 위치는 GI 출혈의 원인일 수 있습니다(섹션 4.4 참조). 위장관 출혈과 종양 출혈은 심각하고 때로는 치명적일 수 있습니다. 두 질환 모두에서 보고된 가장 흔한(≥10%) 약물 관련 이상반응은 경미한 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 피로, 근육통, 근육 경련 및 발진이었습니다. 주로 안와주위 또는 하지 부종으로 설명되는 표재성 부종은 모든 연구에서 일반적으로 발견되었습니다. 그러나 이러한 부종은 거의 심각하지 않았으며 이뇨제, 기타 보조 요법 또는 Glivec의 용량을 줄임으로써 관리할 수 있습니다. Ph + ALL 환자에서 이마티닙을 고용량 화학요법과 병용했을 때, 트랜스아미나제 및 고빌리루빈혈증의 측면에서 일시적인 간 독성이 관찰되었습니다. 제한된 안전성 정보를 고려할 때, 지금까지 소아에서 보고된 이상반응은 성인 Ph + ALL 환자에서 확립된 안전성 프로파일과 일치합니다. Ph + ALL을 가진 어린이에 대한 안전 정보는 매우 제한적이지만 새로운 안전 문제는 확인되지 않았습니다. 흉막삼출, 복수, 폐부종 및 표재성 부종을 동반하거나 동반하지 않는 급격한 체중 증가와 같은 다양한 이상반응은 집합적으로 "체액 저류"로 설명될 수 있습니다. 이러한 반응은 일반적으로 Glivec 및 이뇨제 및 기타 적절한 보조 치료 조치를 일시적으로 중단하여 관리할 수 있습니다. 그러나 이러한 반응 중 일부는 심각하거나 생명을 위협할 수 있으며, 일부 폭발 위기 환자는 흉막삼출, 울혈성 심부전 및 신부전의 복잡한 임상 양상으로 사망했습니다. 소아 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 특별한 안전성 측면은 나타나지 않았습니다. 이상 반응 하나 이상의 단독 사례로 보고된 이상반응은 시스템 기관 등급 및 빈도별로 아래에 나열되어 있습니다. 빈도 범주는 다음 규칙을 사용하여 정의됩니다. 매우 일반적(≥1/10), 일반(≥1/100, 각 주파수 등급 내에서 바람직하지 않은 효과는 빈도가 가장 높은 순서대로 나열됩니다. 표 1에 보고된 이상반응 및 빈도는 주요 중추 연구를 기반으로 합니다. 표 1 임상 연구에서의 이상반응 1 폐렴은 진행성 CML 환자와 GIST 환자에서 가장 흔하게 보고되었습니다. 2 두통은 GIST 환자에서 더 흔했습니다. 3 환자 연도 기준으로 울혈성 심부전을 포함한 심장 사건은 만성 CML 환자보다 진행된 CML 환자에서 더 흔하게 관찰되었습니다. 4 홍조는 GIST 환자에서 더 흔했고 출혈(혈종, 출혈)은 GIST와 진행된 CML(AP-CML 및 CMLBC) 환자에서 더 흔했습니다. 5 흉막삼출은 만성 CML 환자보다 GIST 환자와 진행된 CML 환자(CML-AP 및 CML-BC)에서 더 흔하게 보고되었습니다. 6 + 7 복통과 위장 출혈은 GIST 환자에서 가장 흔하게 관찰되었습니다. 8 간부전 및 간괴사의 일부 치명적인 사례가 보고되었습니다. 9 근골격계 통증 및 관련 사건은 GIST 환자보다 CML 환자에서 더 흔하게 관찰되었습니다. 다음 유형의 반응은 주로 Glivec의 시판 후 경험에서 보고되었습니다. 여기에는 진행 중인 연구, 확장 액세스 프로그램, 임상 약리학 연구 및 승인되지 않은 적응증에 대한 탐색적 연구에서 보고된 자발적 보고 및 심각한 이상반응이 포함됩니다. 크기를 알 수 없는 경우, 빈도를 안정적으로 추정하거나 이마티닙 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아닙니다. 표 2 시판 후 보고서의 이상반응 1 진행성 질환, 중증 감염, 중증 호중구감소증 및 기타 심각한 동반 질환이 있는 환자에서 치명적인 사례가 보고되었습니다. 실험실 분석의 이상: 혈액학 CML에서 혈구감소증, 특히 호중구감소증과 혈소판감소증은 모든 연구에서 공통적으로 나타나 750mg 이상의 고용량에서 더 높은 빈도를 나타냅니다(I상 연구). 질병, 호중구 감소증의 빈도(ANC 새로 진단된 만성기 CML에서 호중구감소증(ANC 그러나 드물게 영구적인 치료 중단으로 이어질 수 있습니다. 소아 CML 환자에서 가장 빈번하게 관찰된 독성은 호중구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 포함한 3등급 또는 4등급 혈구감소증이었다. 그들은 일반적으로 치료의 처음 몇 개월 이내에 발생했습니다. 절제불가 및/또는 전이성 GIST 환자를 대상으로 한 연구에서 3등급 및 4등급 빈혈이 각각 환자의 5.4% 및 0.7%에서 보고되었으며, 이는 적어도 이들 환자 중 일부에서 위장관 또는 종양내 출혈과 관련될 수 있습니다. 3등급 및 4등급 호중구감소증은 각각 7.5% 및 2.7%의 환자에서 관찰되었고 3등급 혈소판감소증은 0.7%의 환자에서 관찰되었습니다. 그 이후에는 상대적으로 안정적인 값을 유지합니다. 생화학 CML 환자에서 3등급 또는 4등급 트랜스아미나제(알라닌 아미노트랜스퍼라제)의 심각한 상승 및 3 또는 4등급 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)의 4.8% 상승이 관찰되었습니다. 3%. 세포용해성 및 담즙정체성 간염 및 간부전의 사례가 있습니다. 한 환자가 고용량의 파라세타몰로 치료받는 것을 포함하여 그 중 일부에서는 결과가 치명적이었습니다. 의심되는 이상반응 보고 의약품 허가 후 발생하는 이상반응 의심사례 보고는 의약품의 유익성/위해성 균형을 지속적으로 모니터링할 수 있어 중요하며, 의료전문가는 의심되는 이상반응이 있는 경우 국가 보고 시스템을 통해 신고해야 합니다. 권장 치료 용량보다 많은 용량을 사용한 경험은 제한적입니다. 이 약의 과량 투여에 대한 단독 사례가 자발적으로 문헌에 보고되었습니다. 과량 투여시 환자를 관찰하고 적절한 대증 치료를 받아야 합니다. 일반적으로 다음에서 보고된 결과 경우가 "개선" 또는 "고정"되었습니다. 다양한 투여 간격에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었습니다. 성인 인구 1200~1600mg(치료기간 1~10일): 메스꺼움, 구토, 설사, 발진, 홍반, 부종, 부종, 피로, 근육경련, 혈소판감소증, 범혈구감소증, 복통, 두통, 식욕감퇴 1800-3200 mg(6일 동안 하루 최대 3200 mg): 쇠약, 근육통, 크레아틴 포스포키나아제 증가, 빌리루빈 증가, 위장 통증. 6400 mg(단회): 메스꺼움, 구토, 복통, 발열, 안면 부종, 호중구 수 감소, 트랜스아미나제 증가를 나타내는 환자의 문헌이 보고되었습니다. 8-10g(단회 투여): 구토 및 위장 통증이 보고되었습니다. 소아 인구 400mg의 단일 용량에 노출된 한 3세 아동은 구토, 설사 및 식욕 부진을 보였고, 980mg의 단일 용량에 노출된 다른 3세 아동은 백혈구 수와 설사를 감소시켰습니다. 과량투여한 경우 환자를 관찰하고 적절한 지지 치료를 받아야 합니다. 약물치료군: protein tyrosine kinase inhibitor, ATC code: L01XE01 행동의 메커니즘 Imatinib은 Bcr-Abl 티로신 키나아제와 여러 티로신 키나아제 수용체의 활성을 강력하게 억제하는 작은 단백질 티로신 키나아제 억제제 분자입니다. , 디스코이딘 도메인 수용체(DDR1 및 DDR2), 집락 자극 인자 수용체(CSF-1R) 및 혈소판 유래 성장 인자에 대한 알파 및 베타 수용체(PDGFR-알파 및 PDGFR-베타). 이마티닙은 또한 이러한 키나제 수용체의 활성화에 의해 매개되는 세포 사건을 억제할 수 있습니다. 약력학적 효과 Imatinib은 Bcr-Abl 티로신 키나제를 다음 수준에서 강력하게 억제하는 단백질 티로신 키나제 억제제입니다. 시험관 내, 세포 수준에서 e 생체 내. 이 화합물은 Bcr-Abl 양성 세포주와 필라델피아 염색체 양성 CML 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 환자의 신선한 백혈병 세포에서 증식을 선택적으로 억제하고 세포자멸사를 유도합니다. 생체 내 화합물은 Bcr-Abl 양성 종양 세포를 갖는 동물 모델에서 단일 제제로서 항종양 활성을 나타낸다. 이마티닙은 또한 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), PDGF-R 및 줄기 세포 인자(SCF), c-Kit에 대한 티로신 키나제 수용체 억제제이며 PDGF 및 SCF에 의해 매개되는 세포 사건을 억제합니다. 시험관 내, imatinib은 다음의 활성 돌연변이를 발현하는 위장관 기질 종양(GIST) 세포에서 증식을 억제하고 세포자멸사를 유도합니다. 전부. 상이한 파트너 단백질의 융합 또는 PDGF의 구성적 생성의 결과로서 PDGF 수용체 또는 Abl 단백질 티로신 키나제의 구성적 활성화는 MDS/MPD, HES/CLE 및 DFSP의 발병기전에 관여되어 온 이마티닙이 신호전달을 억제하고 세포 증식을 유도한다. PDGFR 규제 완화 및 Abl 키나제 활성에 의해. 만성 골수성 백혈병에 대한 임상 연구 글리벡의 효능은 혈액학적 및 세포유전학적 반응과 질병의 무진행 생존의 전반적인 가치를 기반으로 하며, 새로 진단된 만성기 CML을 제외하고는 개선을 목적으로 하는 임상적 이점을 입증하는 대조 임상 시험이 없습니다. 질병 관련 증상이나 생존율 증가.진행성, 가속성 또는 아세포 위기 질환, 기타 Ph + 백혈병 또는 만성기 CML이 있지만 이전 인터페론의 혜택을 받지 못한 필라델피아 염색체 양성(Ph +) CML 환자를 대상으로 3건의 대규모 공개, 통제되지 않은 제2상 국제 연구가 수행되었습니다. -알파(IFN) 요법. 새로 진단된 Ph + CML 환자를 대상으로 대규모 무작위 공개 임상 3상 국제 연구가 수행되었으며, 소아 환자는 2개의 I상 및 1개의 II상 연구에서 치료를 받았습니다. 모든 임상 연구에서 환자의 38-40%가 60세 이상이었고 환자의 10-12%가 70세 이상이었습니다. 만성기, 새로운 진단: 성인 환자를 대상으로 한 이 3상 연구에서는 글리벡 단독 요법과 인터페론-알파(IFN)와 시타라빈(Ara-C) 병용 요법을 비교했습니다. 반응이 없는 환자(6개월에 완전한 혈액학적 반응(REC) 없음, 백혈구 수(WBC) 증가, 24개월에 주요 세포유전학적 반응(MCR) 없음) REC 및 MCR) 또는 치료에 대한 심각한 과민증이 있는 경우 대체 치료로 전환할 수 있습니다. Glivec 그룹에서 환자들은 1일 400mg으로 치료되었습니다. IFN 부문에서 환자는 5 MIU/m2/일의 IFN 투여량을 Ara-C와 조합하여 20 mg/m2/일의 용량으로 한 달에 10일 동안 피하 투여하였다. 총 1,106명의 환자가 각 군에 대해 553명의 무작위 배정되었습니다. 두 그룹의 기본 특성은 유사했습니다. 중앙값 연령은 51세(18-70세 범위)였으며 60세 이상의 환자 중 21.9%가 남성이 59%, 여성이 41%, 백인이 89.9%, 흑인이 4.7%였습니다. 마지막 환자가 등록된 지 7년 후 1차 치료 기간 중앙값은 Glivec군과 IFN군에서 각각 82개월과 8개월이었다. 글리벡의 2차 치료 기간 중앙값은 64개월이었다. 전반적으로, 글리벡으로 1차 치료를 받은 환자에서 투여된 평균 1일 용량은 406 ± 76 mg이었습니다. 연구의 주요 유효성 평가변수는 무진행 생존이다. 진행은 다음 중 하나로 정의되었다: 가속기 또는 돌풍 위기로의 진행, 사망, 완전한 혈액학적 반응(REC) 또는 주요 세포유전학적 반응(MCR)의 상실 또는, REC에 도달하지 못한 환자에서 적절한 치료 관리에도 불구하고 백혈구 수의 증가 주요 2차 평가변수는 주요 세포유전학적 반응, 혈액학적 반응, 분자 반응(질병 평가 잔여 최소값), 가속기까지의 시간 및 모세포 위기입니다. 및 생존 결과를 표 3에 나타내었다. 표 3 새로 진단된 CML 연구에서의 반응(84개월 데이터) * NS ** 분자 반응 속도는 사용 가능한 샘플을 기반으로 합니다. 혈액학적 반응 기준(모든 반응은 최소 4주 후에 확인되어야 함): 백혈구 세포유전학적 반응 기준: 완전(0% Ph + 중기), 부분(1-35%), 경미(36-65%) 또는 최소(66-95%). 주요 응답(0-35%)은 완전 및 부분 응답을 모두 결합합니다. 주요 분자 반응 기준: 말초혈액에서 표준화된 기준선에서 Bcr-Abl 전사체(정량적 역전사효소 RT-PCR로 측정)의 ≥ 3 로그 감소. 1차 치료에서 완전혈액학적 반응, 주요 세포유전학적 반응 및 완전 세포유전학적 반응의 비율은 Kaplan-Meier 방법에 따라 계산되었으며, 이 방법에서 무반응은 마지막 평가일에서 잘렸다. Glivec의 1차 치료에 대해 추정된 비율은 치료 12개월에서 84개월 사이에 다음과 같이 더 우수했습니다: CHR은 각각 96.4%에서 98.4%, CCyR은 각각 69에서 5%에서 87.2%입니다. 7년의 추적 조사 후 Glivec 군에서 93건(16.8%)의 진행 사건이 발생했습니다: 37건(6.7%)의 가속기 진행/폭발 위기, 31건(5.6%) MCyR 손실, 15건(2.7%) CHR 손실 또는 백혈구 증가, 비 CML 관련 사망 10건(1.8%) IFN + Ara-C 치료에서 165건(29.8%) 사건이 있었고 이 중 130건이 IFN 1차 치료 기간 동안 발생했다. + 아라씨. 84개월에 가속기 또는 돌발성 위기에 대한 무진행 환자의 추정 비율은 IFN 투여군보다 Glivec 투여군에서 유의하게 더 높았다(92.5% 대 85.1%, p Glivec 및 IFN + Ara-C 군에서 각각 71명(12.8%) 및 85명(15.4%)이 사망했습니다. 84개월에 추정된 전체 생존은 Glivec 무작위 배정군에서 각각 86.4%, IFN + Ara-C군에서 83.3%입니다(로그 순위 검정 p = 0.073). "사건 발생까지의 시간" 종점은 "IFN + Ara-C 군에서 Glivec 군으로의 높은 교차 비율에 의해 크게 영향을 받습니다. 새로 진단된 만성기 CML에서 생존에 대한 Glivec 치료의 효과는 다음에 의해 추가로 평가되었습니다. "위에 보고된 Glivec 데이터의 후향적 분석 및 IFN + Ara-C(n = 325)를 동일한 투여 요법으로 사용한 또 다른 III상 연구의 기본 데이터. 이 후향적 분석에서 우월성이 입증되었습니다. IFN + Ara에 대한 Glivec의 -C 전체 생존(p 세포유전학적 및 분자적 반응의 정도는 글리벡을 투여받은 환자의 장기적인 결과에 분명한 영향을 미쳤습니다. 12개월에 CCyR(PCyR)이 있는 환자의 약 96%(93%)가 84개월에 가속기/모세포 위기로 진행되지 않은 반면, 12개월에 MCyR이 없는 환자의 81%만이 CML로 진행되지 않았습니다. 84개월에 고급 단계(글로벌 p 이 연구에서 승인된 용량 증가는 1일 400mg에서 600mg으로, 그 다음 600mg에서 800mg으로 증량되었습니다. 42개월의 추적 조사 후 11명의 환자가 세포 유전학적 반응의 확인된 손실(4주 이상)을 경험했습니다. 이 11명의 환자 중 4명의 환자는 1일 최대 800mg까지 용량을 증량했으며, 이 중 2명은 세포유전학적 반응(부분 1명 및 완전 1명, 후자도 분자 반응에 도달)이 회복된 반면, 7명의 환자 중 증량을 하지 않은 환자는 단 한 명만이 완전한 세포유전학적 반응을 회복했습니다. 일부 이상반응의 비율은 용량 증량 전 환자군에 비해 1일 용량을 800mg으로 증량한 40명의 환자에서 더 높았으며(n=551), 가장 빈번한 이상반응은 위장관 출혈, 결막염 및 트랜스아미나제 또는 빌리루빈 기타 이상반응이 동등하거나 더 적은 빈도로 보고되었습니다. 만성기, 인터페론 치료 실패: 532명의 성인 환자가 400mg의 시작 용량으로 치료되었습니다. 환자는 혈액학적 기능 부전(29%), 세포 유전적 기능 부전(35%) 또는 인터페론 불내증(36%)의 세 가지 주요 범주로 분류되었습니다. 그리고 모두 만성 진행기에 있었고 진단 후 평균 시간은 32개월이었습니다. 연구의 주요 효능 변수는 주요 세포유전학적 반응의 비율(완전 + 부분 반응, Ph + 중기 0~35%)이었습니다. 골수). 이 연구에서 65%의 환자가 53%의 환자에서 완전한 주요 세포유전학적 반응을 달성했습니다(43%에서 확인됨)(표 4). 완전한 혈액학적 반응은 환자의 95%에서 달성되었습니다. 가속 단계: 235명의 가속기 질환이 있는 성인 환자가 연구에 등록되었습니다. 처음 77명의 환자는 400mg에서 치료를 시작했고, 나중에 더 높은 용량을 허용하도록 프로토콜을 조정했으며 나머지 158명의 환자는 600mg으로 치료를 시작했습니다. 1차 효능 변수는 완전한 혈액학적 반응으로 보고된 혈액학적 반응률, 백혈병의 증거 없음(즉, 완전 반응의 경우와 같이 골수 및 혈액에서 모세포가 제거되지만 완전한 말초혈액 회복이 없음), 또는 만성기 CML로의 복귀였다. . 확인된 혈액학적 반응은 환자의 71.5%에서 달성되었습니다(표 4). 중요하게도, 관련 세포 유전학적 반응은 환자의 27.7%에서 달성되었으며, 이는 환자의 20.4%에서 완료되었습니다(16%에서 확인됨). 600mg으로 치료받은 환자의 현재 중앙값 무진행 생존 및 전체 생존 추정치는 각각 22.9개월 및 42.5개월이었다. 골수 모세포 위기: 골수 모세포 위기가 있는 260명의 환자가 등록되었습니다. 95명(37%)은 이전에 가속기 질환 또는 아세포 위기의 치료를 위해 화학요법을 받은 적이 있는 반면("사전 치료된 환자"), 165명(63%)은 치료를 받지 않았습니다("치료받지 않은 환자"). 처음 37명의 환자는 400mg으로 치료를 시작했고 나중에 프로토콜을 조정하여 더 높은 용량을 허용하고 나머지 223명의 환자는 600mg으로 치료를 시작했습니다. 주요 효능 변수는 가속기 연구에서와 동일한 기준을 사용하여 완전한 혈액학적 반응, 백혈병의 증거 없음 또는 만성기 CML로의 복귀로 보고된 혈액학적 반응률이었다. 이 연구에서 환자의 31%가 혈액학적 반응을 달성했습니다(이전에 치료를 받은 환자에서 36%, 이전에 치료를 받은 환자에서 22%). 따라서 반응률은 400mg(16%, p=0.0220)보다 600mg(33%)으로 치료한 환자에서 더 높았다. 이전에 치료를 받지 않은 환자와 치료를 받은 환자의 평균 생존 추정치는 각각 7.7개월과 4.7개월이었습니다. 림프모구 위기: 제한된 수의 환자가 I상 연구에 등록되었습니다(n = 10). 혈액학적 반응의 값은 70%였으며 지속 기간은 2-3개월이었습니다. 표 4 성인 CML 연구에서의 반응 소아 환자: 총 26명의 소아과 환자 환자들은 260mg/m2/day(n=5), 340mg/m2/day(n=9), 440mg/m2/day(n=7) 및 570mg/m2/day의 Glivec 용량으로 치료를 받았습니다. 다이(n = 5). 세포유전학적 데이터가 이용 가능한 만성기 CML 환자 9명 중 4명(44%) 및 3명(33%)은 각각 완전 및 부분적 세포유전학적 반응을 달성하여 77%보다 높은 세포유전학적 반응(MCR) 비율을 달성했습니다. 새로 진단되고 치료되지 않은 만성기 CML을 가진 총 51명의 소아 환자가 개방형, 단일군, 다기관, II상 연구에 등록되었습니다. 환자는 용량 제한 독성이 없는 상태에서 중단 없이 Glivec 340 mg/m2/day로 치료되었습니다. 새로 진단된 CML을 가진 소아 환자에서 Glivec 치료는 치료 8주 후 78%의 완전한 혈액학적 반응(REC)으로 빠른 반응을 유도했습니다. REC의 높은 비율은 성인에서 관찰된 결과와 유사한 65%의 완전한 세포유전학적 반응(CCyR)의 발달과 연관되었고, 반응에 대한 사례의 16%에서 부분적 세포유전학적 반응(PCyR)이 관찰되었습니다. 81% 초과(MCyR). 완전한 세포유전학적 반응(CCyR)을 달성한 대부분의 환자에서 CCyR은 3개월에서 10개월 사이에 발생했으며 Kaplan-Meier 추정치를 기반으로 한 반응 시간 중앙값은 5.6개월이었습니다. European Medicines Agency는 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(bcr-abl 전위)에서 소아 인구의 모든 하위 집합에 대한 Glivec의 연구 결과를 제출할 의무를 포기했습니다(소아 사용에 대한 정보는 섹션 4.2 참조). Ph + ALL 임상 연구 새로 진단된 Ph + ALL: 새로 진단된 55세 이상 환자 55명을 대상으로 이마티닙 대 유도 화학요법에 대한 대조 연구(ADE10)에서 단일 제제로 사용된 이마티닙은 화학요법보다 유의하게 더 높은 완전한 혈액학적 반응 비율을 유도했습니다(96.3% 대 50%, p = 0.0001) 화학요법에 반응이 없거나 반응이 불충분한 환자에게 이마티닙을 사용한 구조 요법을 실시했을 때 11명의 환자 중 9명의 환자(81.8%)가 완전한 혈액학적 반응을 달성한 것으로 관찰되었습니다. 치료 2주 후 화학요법으로 치료한 환자보다 이마티닙으로 치료한 환자의 abl 전사체(p = 0.02) 모든 환자는 유도 단계 후 이마티닙 및 강화 화학요법(표 5 참조)을 받았고 주당 bcr-abl 전사체 수준 8은 동일했다 두 팔에. 연구 설계에서 예측한 바와 같이 완전 분자 반응을 보이고 최소 잔류 질병을 유지하는 환자가 두 기간 모두에서 더 나은 결과를 보였지만 관해 기간, 무병 생존 기간 또는 전체 생존 기간에서 차이가 관찰되지 않았습니다. p = 0.01) 및 무병 생존(p = 0.02). 4개의 통제되지 않은 임상 시험(AAU02, ADE04, AJP01 및 AUS01)에서 새로 진단된 Ph + ALL 환자 211명의 모집단에서 관찰된 결과는 위에서 설명한 결과와 일치합니다. 이마티닙과 유도 화학요법(표 5 참조)은 93%(평가 가능한 환자 158명 중 147명)의 완전한 혈액학적 반응률과 90% 이상의 세포 유전학적 반응률(평가 가능한 환자 21명 중 19명)을 달성했습니다. 48%(평가 가능한 환자 102명 중 49명) 두 연구(AJP01 및 AUS01)에서 무병 생존 기간(DFS) 및 전체 생존 기간(OS)이 지속적으로 1년을 초과했으며 과거 대조군보다 우수했습니다(p DFS). 표 5 Glivec과 함께 사용되는 화학 요법 요법 소아 환자: 총 93명의 Ph + ALL 소아, 청소년 및 젊은 성인 환자(1~22세)가 III상 I2301, 다기관, 공개, 비무작위, 순차 코호트 연구에 등록되었으며 Glivec으로 치료를 받았습니다. 340 mg / m2 / day) 유도 요법 후 집중 화학 요법과 함께. Glivec는 코호트 1-5에서 간헐적으로 투여되었으며, 지속 기간이 증가하고 코호트에서 코호트로 Glivec의 발병이 더 일찍 시작되었습니다. 코호트 1은 가장 낮은 용량의 Glivec을 투여받았고 코호트 5는 가장 높은 투여 강도를 받았습니다(화학요법 치료의 첫 번째 과정 동안 매일 지속적으로 투여된 Glivec을 사용한 치료 기간 중 가장 긴 기간). 코호트 5의 환자(n = 50)에서, 치료 과정 시작 시 Glivec의 지속적인 일일 노출과 화학 요법과의 조합은 과거 대조군(n = 120)과 비교하여 4년 무사건 생존(EFS)을 개선했습니다. 없이 표준 화학 요법을 받은 사람 글리벡(각각 69.6% 대 31.6%). 코호트 5에서 추정된 4년 OS는 과거 대조군에서 44.8%에 비해 83.6%였습니다. 코호트 5에서 50명의 환자 중 20명(40%)이 조혈모세포 이식을 받았습니다. 표 6 연구 I2301에서 Glivec과 함께 사용된 화학요법 요법 G-CSF = 과립구 성장 인자, VP-16 = 에토포시드, MTX = 메토트렉세이트, IV = 정맥내, SC = 피하, IT = 척추강내, PO = 경구, IM = 근육내, ARA-C = 시타라빈, CPM = 시클로포스파미드, VCR = 빈크리스틴, DEX = 덱사메타손, DAUN = 다우노루비신, 6-MP = 6-머캅토퓨린, E.Coli L-ASP = L-아스파라기나제, PEG-ASP = 페길화된 아스파라기나제, MESNA = 나트륨-2-머캅토에탄 설포네이트일 때, iii = 또는 위 MTX의 수준은 연구 AIT07은 128명의 환자를 등록한 II/III상, 다기관, 공개 라벨, 무작위 연구였습니다(1~ Ph + 재발성/불응성 ALL: 재발성/불응성 Ph + ALL 환자에서 이마티닙을 단일 제제로 사용했을 때 혈액학적 반응률은 30%(9%)였고 53명의 환자에서 세포유전학적 반응률이 23% 더 높았으며, 이 중 411명의 답변을 평가할 수 있었습니다. (더 정확하게는 411명의 환자 중 353명이 1차 반응에 대한 데이터 수집을 제공하지 않는 확장된 접근 프로그램의 맥락에서 치료를 받았습니다.) 재발성/불응성 Ph + ALL 환자 411명의 전체 모집단에서, 진행까지의 시간 중앙값은 2.6~3.1개월, 평가 가능한 환자 401명의 전체 생존 중앙값은 4.9~9개월이었다. MDS / MPD의 임상 연구 이 적응증에 대한 Glivec의 경험은 매우 제한적이며 혈액학적 및 세포유전학적 반응률을 기반으로 합니다. 임상적 이점이나 생존율 증가를 입증하는 대조 임상 연구는 없습니다. Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나제와 관련된 위험 질병이 있는 다양한 환자 집단에서 Glivec을 평가하기 위해 공개 라벨, 다기관 2상 임상 연구(연구 B2225)가 수행되었습니다. 이 연구에는 7명의 환자가 포함되었습니다. 매일 글리벡 400mg을 투여받은 MPD 환자 3명은 완전 혈액학적 반응(CHR), 1명은 혈액학적 부분 반응(PHR) 원래 분석 당시 4명의 환자 중 3명이 검출되었다. PDGFR 유전자 재배열에서 그들은 혈액학적 반응(2 CHR 및 1 PHR)을 개발했습니다. 이 환자들의 연령은 20세에서 72세 사이였으며, 13개의 간행물에서 추가로 MDS/MPD 환자 24명이 보고되었습니다. 11명의 환자에서 PDGFR 유전자 재배열이 발견되었으며 이 중 9명은 CHR 및 1PHR을 달성했으며 이들 환자의 연령 범위는 2세에서 79세 사이였습니다. 최근 간행물에서 이 11명의 환자 중 6명의 업데이트된 정보에 따르면 모든 환자가 세포유전학적 관해 상태(32-38개월 범위)로 유지되었습니다. 동일한 간행물은 PDGFR 유전자 재배열이 있는 MDS/MPD가 있는 12명의 환자(연구 B2225의 5명의 환자 포함)의 장기 추적 데이터를 보고했습니다. 이 환자들은 중앙값 47개월(범위 24일 - 60개월) 동안 글리벡을 투여받았습니다. 이 환자 중 6명의 추적관찰 기간은 현재 4년을 초과합니다. 11명의 환자는 빠르게 CHR에 도달했고 10명은 RT-PCR에 의해 측정된 세포유전학적 이상 및 융합 전사체의 감소 또는 소실의 완전한 해결을 보였습니다. 혈액학적 및 세포유전학적 반응은 각각 중앙값 49개월(범위 19-60) 및 47개월(범위 16-59) 동안 유지되었습니다. 전체 생존 기간은 진단 후 65개월입니다(범위 25-234). 유전적 전위가 없는 환자에게 글리벡을 투여하는 것은 일반적으로 개선으로 이어지지 않습니다. MDS/MPD가 있는 소아 환자에 대한 대조 연구는 없습니다. PDGFR 유전자 재배열과 관련된 5명의 MDS/MPD 환자가 4개의 간행물에서 보고되었습니다. 이들 환자의 연령은 3개월에서 4세 사이였으며 이마티닙은 1일 50mg 또는 92.5 ~ 340mg/m2의 용량으로 투여되었으며 모든 환자는 완전한 혈액학적 반응, 세포유전학적 반응을 보였다. 및/또는 임상 반응. HES / CLE의 임상 연구 Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나제와 관련된 중증 질환이 있는 다양한 환자 집단에서 Glivec을 평가하기 위해 공개, 다기관 2상 임상 연구(연구 B2225)가 수행되었습니다. 이 연구에서 HES/CEL을 가진 14명의 환자는 Glivec의 일일 용량 100mg에서 1,000mg 추가 HES/CEL 환자 162명(35건의 사례 보고서 및 공개된 사례 시리즈에서 보고됨)은 75mg에서 800mg까지의 일일 용량으로 Glivec을 투여받았습니다. 그들은 117명의 환자에서 세포 유전학적 이상을 평가했습니다. 이 117명의 환자 중 61명에서 fusion kinase FIP1L1-PDGFRα가 확인되었습니다. 또 다른 3개의 발표된 논문에서 HES를 가진 추가 4명의 환자가 FIP1L1 fusion kinase -PDGFRα에 대해 양성 반응을 보였습니다. 65명의 환자 모두에 대해 양성이었습니다. FIP1L1-PDGFRα 융합 키나제는 수개월 동안 유지된 CHR을 달성했습니다(보고 시점에서 1개월 이상에서 44개월 이상까지의 범위가 잘림). 최근 간행물에 보고된 바에 따르면 이 65명의 환자 중 21명은 중앙값 28개월(범위 13-67개월)의 추적 관찰을 통해 완전한 분자 관해를 달성했습니다. 이들 환자의 연령은 25세에서 72세 사이로 조사자들에 의해 증상 호전 및 기타 기능적 장기 이상에 대한 임상 사례가 보고되었다. 심장, 신경계, 피부/피하 조직, 호흡기/흉부/종격, 근골격/결합/혈관 및 위장관의 개선이 보고되었습니다. HES/CEL이 있는 소아 환자에 대한 대조 연구는 없습니다. PDGFR 유전자 재배열과 관련된 HES 및 CLE를 가진 3명의 환자가 3개의 간행물에서 보고되었습니다. 이들 환자의 연령은 2세에서 16세 사이였으며 이마티닙은 1일 300mg/m2 용량 또는 1일 200~400mg 용량으로 투여되었으며 모든 환자는 혈액학적 반응, 완전한 세포유전학적 반응 및/또는 완전한 분자 반응. 수술 불가능 및/또는 전이성 GIST에 대한 임상 연구 국제, 무작위, 비대조, 2상, 개방 표지 연구가 절제 불가능하거나 전이성인 악성 위장관 기질 종양(GIST) 환자에서 수행되었습니다. 이 연구에는 147명의 환자가 등록 및 무작위화되었습니다. 400mg 또는 600mg을 1일 1회 경구 투여했습니다. 이 환자들은 18세에서 83세 사이이고 절제불가 및/또는 전이성 악성 GIST 양성으로 병리학적 진단을 받았습니다. 전부. 항원 회수 후 avidin-biotin-peroxidase complex법에 의한 분석에 따라 Kit 항체(A-4502, polycloned rabbit antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA)를 이용하여 주기적으로 면역조직화학 검사를 시행하였다. 효능의 1차 증거는 객관적인 반응 값을 기반으로 했습니다. 종양은 질병의 최소 한 지점에서 측정할 수 있어야 했으며 반응 특성화는 SWOG(Southwestern Oncology Group) 기준을 기반으로 했습니다. 결과는 표 7에 보고되어 있습니다. 표 7 연구 STIB2222(GIST)에서 최고의 종양 반응 두 치료군 사이의 반응률에는 차이가 없었다. 중간 분석 시점에 질병이 안정화된 상당수의 환자가 장기간의 치료로 부분 반응을 달성했습니다(중앙값 추적 관찰 31개월). 반응 시간 중앙값은 13주였습니다(95% CI 12-23).중앙값 반응 환자의 치료 실패까지의 시간은 122주(95% CI 106-147)인 반면 전체 연구 모집단에서는 84주(95% CI 71-109)였습니다. 전체 생존 중앙값은 생존에 대한 Kaplan-Meir 추정치에 도달하지 못했습니다. 36개월 후 추적관찰율은 68%입니다. 두 임상 연구(연구 B2222 및 그룹 간 연구 S0033)에서 글리벡의 1일 용량은 400mg 또는 600mg의 더 낮은 1일 용량으로 진행하는 환자에서 최대 800mg까지 증량되었습니다. 총 103명의 환자에서 1일 용량을 800mg으로 증량했습니다. 6명의 환자는 26%의 전체 임상 이익을 위해 용량 증량 후 부분 반응과 21명의 질병 안정화를 달성했습니다 이용 가능한 안전성 데이터에서 Glivec의 안전성 프로파일은 1일 용량 증량에 의해 영향을 받지 않는 것으로 보입니다 환자에서 800mg 400mg 또는 600mg의 더 낮은 일일 용량으로 진행합니다. GIST 보조 치료를 위한 임상 연구 773명의 환자를 대상으로 한 다기관, 이중 맹검, 장기, 위약 대조 3상 연구(Z9001)에서 Glivec을 사용한 보조제 치료가 평가되었습니다. 이 환자들의 연령은 18세에서 91세 사이로 면역조직화학 검사를 통해 Kit 단백질 발현을 동반한 원발성 GIST로 조직학적 진단을 받았고 종양 직경이 3cm 이상이며 원발성 위암을 완전히 절제했습니다. GIST. 등록 전 14-70일 이내. 1차 GIST 절제 후 환자는 1년 동안 Glivec 400mg/day 또는 위약의 두 가지 치료 그룹 중 하나로 무작위 배정되었습니다. 연구의 1차 유효성 종료점은 무작위 배정일로부터 재발 또는 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되는 무재발 생존(RFS)이었습니다. Glivec은 RFS를 유의하게 연장했으며, Glivec 그룹에서 38개월에 환자의 75%가 위약 그룹에서 20개월에 재발하지 않았습니다(각각 95% CI [30 - 추정할 수 없음], [14 - 추정할 수 없음]). (위험비 = 0.398 [0.259-0.610], p 원발성 GIST 절제술 후 환자의 재발 위험은 종양 크기, 유사분열 지수, 종양 위치와 같은 예후 인자에 기초하여 후향적으로 평가하였다. 유사분열 지수 데이터는 환자 713명 중 556명[치료의향(ITT) 모집단]에 대해 이용 가능했습니다. 미국 국립보건원(NIH) 위험 분류 및 군대 병리학 연구소(AFIP)에 따른 하위 그룹 분석 결과 , 표 8에 나와 있습니다. 저위험군과 매우 낮은 위험군에서는 이익이 관찰되지 않았습니다. 전반적인 생존 이익은 관찰되지 않았습니다. 표 8 NIH 및 AFIP 위험 분류에 따른 Z9001 연구 RFS 분석 요약 * 전체 추적 기간; NS - 추정 불가 두 번째 III상, 공개 라벨, 다기관 연구(SSG XVIII/AIO)는 GIST의 외과적 절제 후 및 다음 요인 중 하나가 있는 환자에서 Glivec 400mg/day로 12개월 치료 대 36개월 치료를 비교했습니다. > 5 cm 및 유사분열 수 > 5/50 고출력 필드(HPF); o 종양 직경 > 10 cm 및 유사분열 수 > 10/50 HPF를 갖는 임의의 유사분열 수 또는 임의의 크기의 종양 또는 복강 내 종양 파열. 총 397명의 환자가 동의하고 연구에서 무작위 배정되었으며(12개월 치료군에서 199명의 환자와 36개월 치료군에서 198명의 환자), 중앙값 연령은 61세(범위 22-84세)였습니다. -업은 54개월(무작위 배정 날짜부터 데이터 마감 날짜까지)이었고 첫 번째 무작위 배정 환자와 마감 날짜 사이의 총 83개월이었습니다. 연구의 1차 종료점은 무작위 배정일로부터 재발 또는 모든 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의되는 무재발 생존(RFS)이었습니다. 36개월 동안 Glivec을 사용한 치료는 12개월 동안 Glivec을 사용한 치료에 비해 RFS를 상당히 연장했습니다(전체 위험 비율(HR) = 0.46 [0.32; 0.65], p 또한, 36개월 동안 Glivec을 사용한 치료는 12개월 동안 Glivec을 사용한 치료에 비해 전체 생존(OS)을 유의하게 연장했습니다(HR = 0.45 [0.22; 0.89], p = 0.0187)(표 9). 더 긴 치료 기간(> 36개월)은 추가 재발의 발병을 지연시킬 수 있지만 이러한 증거가 전체 생존에 미치는 영향은 아직 알려지지 않았습니다. 총 사망자 수는 12개월 치료군에서 25명, 36개월 치료군에서 12명이었다. 전체 연구 모집단을 포함한 ITT 분석에서 36개월 동안의 imatinib 치료가 12개월 동안의 치료보다 우월했습니다. 0.35 [95% CI: 0.22; 0.56] 관찰된 사건의 수가 적기 때문에 돌연변이의 덜 일반적인 하위 그룹에 대해서는 결론을 내릴 수 없습니다. 표 9 12개월 및 36개월 동안 Glivec을 사용한 치료(SSGXVIII/AIO 연구) c-Kit 양성 GIST가 있는 소아 환자에 대한 대조 연구는 없습니다. 17명의 GIST(Kit 및 PDGFR 돌연변이가 있거나 없는) 환자가 7건의 간행물에 보고되었습니다. 이 환자들의 연령은 8세에서 18세 사이였으며 이마티닙은 300에서 800mg 범위의 1일 용량으로 보조제 및 전이성 형태로 투여되었습니다. GIST로 치료받은 소아 환자의 대다수는 상충되는 임상 결과를 초래할 수 있는 c-kit 또는 PDGFR 돌연변이에 대한 확인 데이터가 부족했습니다. DFSP의 임상 연구 Glivec 800mg을 매일 투여하는 DFSP 환자 12명을 대상으로 한 공개, 다기관 2상 임상 연구(연구 B2225)가 수행되었으며, DFSP 환자의 연령 범위는 23~75세였습니다. DFSP는 전이성이었고 초기 외과적 절제 후 국소 재발이 있었고 연구 시작 시 더 이상 절제할 수 없는 것으로 간주되었습니다. 효능의 1차 증거는 객관적인 반응률을 기반으로 했습니다. 등록된 12명의 환자 중 9명은 반응을 보였고, 그 중 1명은 완전하고 8명은 부분적이었습니다. 부분 반응 환자 중 3명은 이후 수술로 질병이 없어졌습니다. 연구 B2225에서 치료 기간 중앙값은 6.2개월이었고 최대 기간은 24.3개월이었습니다. 글리벡으로 치료받은 추가 6명의 DFSP 환자가 5건의 공개된 임상 사례에서 보고되었으며, 이들의 연령 범위는 18개월에서 49세였습니다. 출판된 문헌에 기술된 성인 환자는 Glivec 400 mg(4건) 또는 800 mg(1건)으로 치료되었습니다. 5명의 환자가 반응을 보였으며 그 중 3명은 완전하고 2명은 부분적이었다. 출판된 문헌에서 치료 기간의 중앙값은 4주에서 20개월 이상입니다. 전위 t (17:22) [(q22: q13)] 또는 그 유전자 산물은 Glivec 치료에 반응하는 거의 모든 환자에게 존재했습니다. DFSP가 있는 소아 환자에 대한 대조 연구는 없습니다. DFSP 및 PDGFR 유전자 재배열이 있는 5명의 환자가 3개의 간행물에 보고되었습니다. 이 환자들의 연령은 신생아에서 14세까지이며 이마티닙은 1일 50mg 또는 400~520mg/m2의 용량으로 투여되었으며 모든 환자는 부분 및/또는 완전 반응을 보였습니다. 글리벡 약동학 Glivec 약동학은 25~1,000mg의 용량 범위에서 평가되었습니다. 혈장 약동학 프로파일은 혈장 농도가 정상 상태에 도달한 1일 및 7일 또는 28일에 분석되었습니다. 흡수 캡슐 제형에 대한 평균 절대 생체이용률은 98%입니다. 경구 투여 후 이마티닙 혈장 AUC 수준의 환자 간 변동성이 높습니다. 고지방식이 식사와 함께 제공될 때 이마티닙의 흡수율은 최소한으로 감소했습니다(Cmax의 11% 감소 및 Tmax의 1.5시간 연장). 공복 상태와 관련하여 AUC의 약간의 감소(7.4%) 약물 흡수에 대한 이전 수술의 영향은 연구되지 않았습니다. 분포 실험을 기반으로 임상적으로 적절한 농도의 이마티닙에서 혈장 단백질 결합 시험관 내, 주로 알부민과 알파산 당단백질에 대해 약 95%였으며 지단백질에 대한 결합은 최소였습니다. 생체 변형 인간의 주요 순환 대사 산물은 피페라진의 N-탈메틸화 유도체로, 피페라진이 유래한 분자와 유사한 시험관 내 활성을 나타냅니다. 이 대사 산물의 혈장 AUC는 imatinib AUC의 16%에 불과한 것으로 나타났습니다.N-desmethyl 대사 산물의 혈장 단백질 결합은 모화합물과 유사합니다. Imatinib과 N-desmethyl 대사 산물은 함께 순환 방사능(AUC(0-48h))의 약 65%를 차지했습니다. 순환하는 방사능의 나머지는 다수의 작은 대사산물 때문이었습니다. 결과 시험관 내 CYP3A4가 imatinib의 생체 변형을 촉매하는 주요 인간 P450 효소임을 보여주었습니다. 잠재적인 약물의 전체 그룹(파라세타몰, 아시클로비르, 알로퓨리놀, 암포테리신, 시타라빈, 에리스로마이신, 플루코나졸, 하이드록시우레아, 노르플록사신, 페니실린 V) 중에서 에리스로마이신(IC50 50 mcM) 및 플루코나졸(IC50 Matinib의 대사 억제)만이 나타났습니다. 임상적으로 관련이 있을 수 있습니다. 이마티닙 시험관 내 CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4/5로 표지된 기질의 경쟁적 억제제임이 입증되었습니다. 인간 간 마이크로솜의 Ki 값은 각각 27, 7.5 및 7.9 μmol/L였습니다. 환자에서 이마티닙의 최대 혈장 농도는 2-4 μmol/l이며, 따라서 병용 약물의 CYP2D6 및/또는 CYP3A4/5 매개 대사 억제가 가능합니다. CYP2C8의 경쟁적 억제(Ki = 34.7mcM)의 결과로서 파클리탁셀의 대사. 이 Ki 값은 환자에서 예상되는 이마티닙의 혈장 수준보다 훨씬 높으므로 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀과 이마티닙의 병용 투여와 상호 작용이 예상되지 않습니다. 제거 14C 표지 이마티닙의 경구 투여 후 화합물(들)의 회복에 기초하여, 투여량의 약 81%가 7일 이내에 대변(투여량의 68%) 및 소변(투여량의 13%)에서 회복되었습니다. 용량은 변하지 않은 이마티닙(5% 소변, 20% 대변)으로 구성되었고 나머지는 대사산물이었습니다. 혈장 약동학 건강한 지원자에 대한 경구 투여 후, t½은 약 18시간이었고, 이는 1일 1회 투여가 적절함을 시사합니다. 용량 증량 후 평균 AUC 증가는 선형이었고 경구 투여 후 이마티닙 25-1,000mg 범위에 걸쳐 용량 비례적이었습니다. 축적은 1일 1회 투여 후 정상 상태에서 발생하는 축적의 1.5-2.5배였습니다. GIST 환자의 약동학 GIST 환자에서 정상 상태 노출은 CML 환자에서 동일한 용량(1일 400mg)에서 관찰된 것보다 1.5배 더 높았습니다. GIST 환자의 예비 인구 약동학 분석에 따르면 세 가지 변수(알부민, WBC 및 빌리루빈)가 있었습니다. 이마티닙 약동학과 통계적으로 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 알부민 값의 감소는 제거율(CL/f)의 감소를 일으켰고, 더 높은 WBC 수준은 CL/f의 감소를 초래했습니다. 그러나 이러한 상관관계는 용량 조정을 정당화할 만큼 충분히 표시되지 않음 이 환자 집단에서 간 전이의 존재는 잠재적으로 간부전 및 대사 장애로 이어질 수 있습니다. 인구 약동학 CML 환자의 인구 약동학 분석은 분포 용적에 대한 연령의 제한된 영향을 나타내었습니다(65세 이상의 환자에서 12% 증가). 이 변이는 임상적으로 유의미한 것으로 간주되지 않습니다. 이마티닙 청소율에 대한 체중의 영향은 50kg 환자의 경우 예상 평균 청소율이 8.5l/h인 반면 100kg 체중 환자의 경우 청소율이 11.8l/h까지 증가하는 것과 같습니다. 이러한 변화는 체중 킬로그램을 기반으로 한 용량 조정을 허용하기에 충분하지 않은 것으로 간주됩니다. 성별은 이마티닙 동역학에 영향을 미치지 않습니다. 어린이의 약동학 성인 환자와 마찬가지로 이마티닙은 1상 및 2상 연구 모두에서 경구 투여 후 소아 환자에서 빠르게 흡수되었습니다. 어린이에게 260 및 340 mg/m2/day의 용량을 투여함으로써 각각 400 mg 및 600 mg의 용량으로 치료한 성인에서 얻은 것과 유사한 노출이 달성되었습니다. 340 mg/m2/day의 용량에서 AUC(0-24)와 8일차 및 1일차 수준을 비교하면 매일 단일 용량 반복 투여 후 발생하는 약물 축적의 1.7배가 나타났습니다. 혈액 질환(CML, Ph + ALL 또는 이마티닙으로 치료하는 기타 혈액 질환)이 있는 소아 환자의 통합 집단 약동학 분석에 기초하여, 이마티닙의 제거율은 체표면적(BSA)이 증가함에 따라 증가합니다. BSA의 효과를 보정한 후 연령, 체중 및 체질량 지수와 같은 다른 인구 통계학적 요인은 이마티닙 노출에 대해 임상적으로 유의한 영향을 나타내지 않았습니다. 분석 결과 1일 1회 260mg/m2(1일 1회 400mg 이하) 또는 340mg/m2(1일 1회 600mg 이하)을 투여받는 소아 환자의 이마티닙 노출은 이마티닙 400mg을 투여받은 성인 환자와 유사한 것으로 확인되었습니다. 또는 1일 1회 600mg. 손상된 장기 기능 이마티닙과 그 대사산물은 신장을 통해 크게 배설되지 않습니다. 경증 및 중등도의 신장애 환자는 정상 신기능 환자에서 관찰된 것보다 혈장 노출이 더 높은 것으로 보입니다. 이 증가는 약 1.5~2배로, 이마티닙이 강하게 결합하는 혈장 AGP의 1.5배 증가에 해당하며, 유리 약물로서 이마티닙의 클리어런스는 신기능 장애가 있는 환자에서 유사할 것으로 예상되며 정상 신장 배설은 이마티닙의 사소한 제거 경로를 나타냅니다(섹션 4.2 및 4.4 참조). 약동학 분석 결과 피험자 간에 상당한 차이가 있음을 보여주긴 했지만, 간 기능이 정상인 환자와 비교하여 다양한 정도의 간 기능 장애를 가진 환자에서 이마티닙의 평균 노출은 증가하지 않았습니다(섹션 4.2, 4.4 및 4.8 참조). 이마티닙의 전임상 안전성 프로파일은 마우스, 개, 원숭이 및 토끼에서 평가되었습니다. 다회 투여 독성 연구에서 생쥐, 개 및 원숭이에서 경미하거나 중간 정도의 혈액학적 변화가 나타났고, 생쥐와 개에서는 골수 변화가 동반되었습니다. 간은 쥐와 개의 표적 기관이었습니다. 두 종 모두에서 트랜스아미나제 수준의 경미하거나 중간 정도의 증가와 콜레스테롤, 중성지방, 총 단백질 및 알부민 수준의 약간의 감소가 관찰되었습니다. 마우스에서는 간 조직병리학적 변화가 관찰되지 않았습니다. 간 효소 수치 상승, 간세포 괴사, 담관 괴사 및 증식으로 2주 동안 개를 치료했습니다. 2주 동안 치료를 받은 원숭이에서 신장 독성 현상이 발견되었으며, 국소 광물화 및 신세뇨관 확장 및 세뇨관 신병증이 있습니다. 이들 동물 중 몇몇에서 혈중 요소질소(BUN) 및 크레아티닌 수치의 증가가 관찰되었습니다. 13주 연구에서 보고 없이 ≥6 mg/kg 용량의 마우스에서 신장 유두와 방광의 이행 상피 증식이 발견되었습니다. 혈청 및 소변 매개변수의 모든 변화. 이마티닙의 만성 치료로 기회 감염 비율의 증가가 관찰됩니다. 39주 원숭이 연구에서 15mg/kg의 최저 용량에서 NOAEL(관찰된 부작용 수준 없음)이 설정되지 않았으며, 이는 최대 인간 용량 800mg의 약 1/3에 해당합니다. 신체 표면을 기준으로 계산됩니다. 이 동물들에 대한 치료는 정상적으로 억제되는 말라리아 감염을 악화시키는 결과를 가져왔습니다. 이마티닙은 세균 세포 분석에서 테스트했을 때 유전독성으로 간주되지 않았습니다. 나는 초대한다 (Ames 테스트), "포유류 세포 분석 시험관 내 (마우스 림프종) 및 마우스 소핵 검사 생체 내. 포유류 세포 분석에서 이마티닙에 대해 긍정적인 유전독성 효과를 얻었습니다. 시험관 내 (차이나즈 햄스터 난소) 대사 활성화가 있는 상태에서 염색체 이상(염색체 이상)으로 인한 것. 최종 제품에도 존재하는 두 가지 제조 과정의 중간 화합물은 Ames 테스트에서 돌연변이 유발에 대해 양성으로 판명되었으며 이들 중 하나는 마우스 림프종 분석에서도 양성이었습니다. 수컷 마우스를 대상으로 한 수태능 연구에서 체표면적을 기준으로 결정된 800mg의 최대 일일 임상 용량에 해당하는 용량을 교미 전 70일 동안 투여한 고환의 무게, 부고환의 무게 운동성 정자의 비율은 60mg/kg으로 떨어졌습니다. 이 현상은 ≤20 mg/kg의 용량에서는 감지되지 않았습니다. ≥30 mg/kg의 경구 투여량에서 개에서 경미하거나 중간 정도의 정자 생성 감소가 관찰되었습니다. 암컷 마우스에 교미 전과 임신 6일까지 14일 동안 투여했을 때 교미 또는 임신 횟수에 영향을 미치지 않았습니다. 60mg/kg의 용량에서 암컷 마우스는 상당한 착상 후 태아 손실과 더 적은 수의 살아있는 태아를 나타내었지만 20mg/kg 이하의 용량에서는 나타나지 않았습니다. 쥐를 대상으로 한 출생 전후 발달 간섭 연구에서 경구 투여 시 45mg/kg/day 그룹에서 임신 14일 또는 15일에 붉은 질 분비물이 관찰되었습니다. 동일한 용량에서 분만 후 0일에서 4일 사이에 사산 및 사망하는 피험자의 수가 증가했습니다. 동일한 용량 수준에서 출생부터 말기 희생까지의 평균 체중은 F1 자손에서 감소했고 포피 분리 기준을 충족하는 피험자의 수는 약간 감소했습니다. F1 세대의 수태능은 영향을 받지 않은 반면, 45mg/kg/day의 용량에서는 흡수 횟수의 증가와 생존 가능한 태아의 수 감소가 관찰되었습니다. 산모와 F1 세대 모두에서 무관찰 효과 수준(NOEL)은 15mg/kg/일(인간 최대 용량 800mg의 1/4)이었습니다. 이마티닙은 체표면적에 따라 결정되는 ≥100 mg/kg의 용량으로 기관형성 동안 투여되었을 때 마우스에서 기형을 유발했으며, 이는 체표면적으로 결정된 800 mg/day의 최대 임상 용량과 거의 동일합니다. 정면 뼈 및 정수리 뼈의 부재 이러한 효과는 ≤30 mg/kg의 용량에서는 관찰되지 않았습니다. 어린 쥐를 대상으로 한 발달 독성 연구(분만 후 10일에서 70일)에서 성체 쥐의 알려진 표적 기관과 비교하여 새로운 표적 기관이 확인되지 않았습니다. 어린 동물 독성 연구에서 최대 권장 용량인 340 mg/m2에서 평균 소아 노출의 약 0.3~2배에서 성장, 지연된 질 개방 및 포피 분리에 대한 영향이 관찰되었습니다. 또한 최대 권장 용량인 340mg/m2에서 소아 평균 노출의 약 2배에서 새끼 동물(이유 시기에)에서 사망률이 관찰되었습니다. 15, 30 및 60 mg/kg/day의 imatinib을 투여한 쥐를 대상으로 한 2년 간의 발암성 연구에서 60 mg/kg/day로 치료한 수컷과 30 이상의 투여량으로 치료한 암컷의 수명이 통계적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다. mg / kg / 일. 사체에 대한 조직병리학적 검사에서 심근병증(남녀 모두), 만성 진행성 신병증(여) 및 포피샘 유두종이 주요 사망 또는 희생의 원인으로 밝혀졌으며, 종양 변화의 표적 기관은 신장이었다. , 방광, 요도, 포피 및 음핵, 소장, 부갑상선, 부신 및 위의 비선 부분. 포피샘 및 음핵의 유두종/암종은 30mg/kg/일 이후의 용량에서 관찰되었으며, 이는 각각 400mg/일 또는 800mg/일에서 일일 인간 노출의 약 0.5 또는 0.3배를 나타냅니다. AUC), 340 mg/m2/day에서 어린이의 1일 노출의 0.4배(AUC 기준) 무관찰 효과 수준(NOEL)은 15 mg/kg/day였습니다. 신장 선종/암종, 방광 유두종 및 요도, 소장의 선암종, 이하선의 선종, 부신의 수질 부분의 양성 및 악성 종양 및 위의 비선 부분의 유두종/암종은 60 mg/kg/일에서 관찰되었으며, 이는 는 각각 400 mg/day 또는 800 mg/day(AUC 기준)에서 1일 인간 노출의 약 1.7 또는 1배를 나타내고, 340 mg/m2/day(AUC 기준)에서 어린이의 일일 노출의 1.2배를 나타냅니다. 관찰된 효과 없음(NOEL)은 30mg/kg/일이었습니다. 인간의 경우 쥐 발암 연구에서 이러한 발견의 메커니즘과 관련성은 아직 해명되지 않았습니다. 이전의 전임상 연구에서 확인되지 않은 비종양 병변에는 심혈관계, 췌장, 내분비 기관 및 치아가 포함되었습니다. 가장 주목할만한 변화는 심장 비대와 일부 동물에서 심부전의 징후로 이어지는 팽창을 포함했습니다. 활성 물질 imatinib은 퇴적물 유기체에 대한 환경적 위험을 보여줍니다. 캡슐 내용: 미정질 셀룰로오스 크로스포비돈 마그네슘 스테아레이트 콜로이드 실리카, 무수 캡슐 껍질: 젤라틴 황색 산화철(E172) 이산화티타늄(E171) 인쇄 잉크: 적색 산화철(E172) 때리다 대두 레시틴 관련이 없습니다. 2 년 30 ° C 이상에서 보관하지 마십시오. 습기로부터 약을 보호하기 위해 원래 포장에 보관하십시오. PVC/알루미늄 물집 30 캡슐 팩. 사용하지 않은 약과 이 약에서 파생된 폐기물은 현지 규정에 따라 처리해야 합니다. 노바티스 유로팜 리미티드 윔블허스트 로드 호샴 웨스트 서식스, RH12 5AB 영국 EU / 1/01/198/001 035372010 최초 승인 날짜: 2001년 11월 7일 가장 최근 갱신 날짜: 2006년 11월 7일 2014년 7월
과다 복용 Glivec을 너무 많이 복용 한 경우해야 할 일
부작용 Glivec의 부작용은 무엇입니까
만료 및 보유
최신 버전에 액세스하려면 AIFA(Italian Medicines Agency) 웹사이트에 액세스하는 것이 좋습니다. 면책 조항 및 유용한 정보. 01.0 의약품의 명칭
02.0 질적 및 양적 구성
03.0 의약품 형태
04.0 임상 정보
04.1 치료 적응증
04.2 용법 및 투여 방법
HES/CEL(시작 용량 100mg) ANC 1. ANC ≥ 1.5 x 109 / L 및 혈소판 ≥ 75 x 109 / L이 될 때까지 Glivec을 보류합니다. 2. 이전 용량으로 Glivec로 치료를 재개합니다(예: 심각한 이상 반응 전). 만성기 CML, MDS/MPD 및 GIST(시작 용량 400mg) HES/CEL(용량 400mg) ANC 1. ANC ≥1.5 x 109 / L 및 혈소판 ≥75 x 109 / L이 될 때까지 Glivec을 보류합니다. 2. 이전 용량으로 Glivec로 치료를 재개합니다(예: 심각한 이상 반응 전). 3. ANC가 재발하는 경우 소아 만성기 CML(용량 340 mg/m2) ANC 1. ANC ≥1.5 x 109 / L 및 혈소판 ≥75 x 109 / L이 될 때까지 Glivec을 보류합니다. 2. 이전 용량으로 Glivec로 치료를 재개합니다(예: 심각한 이상 반응 전). 3. NCA가 재발하는 경우 2. 가속기 CML 및 돌풍 위기 및 Ph + ALL(시작 용량 600mg) ANC 1. 혈구감소증이 백혈병과 관련이 있는지 확인(골수흡인 또는 생검). 2. 혈구감소증이 백혈병과 관련이 없는 경우에는 글리벡의 용량을 400mg으로 감량한다. 3. 2주간 혈구감소증이 지속되면 300mg으로 추가 감량한다. 4. 혈구감소증이 4주 동안 지속되고 여전히 백혈병과 관련이 없는 경우, ANC ≥1 x 109/L 및 혈소판 ≥20 x 109/L이 될 때까지 글리벡을 중단한 후 300mg으로 치료를 재개하십시오. 소아 가속기 CML 및 폭발 위기(시작 용량 340 mg/m2) ANC 1. 혈구감소증이 백혈병과 관련이 있는지 확인(골수흡인 또는 생검). 2. 혈구감소증이 백혈병과 관련이 없는 경우, Glivec 용량을 260 mg/m2로 감량한다. 3. 혈구감소증이 2주간 지속되면 200mg/m2까지 더 감량한다. 4. 혈구감소증이 4주 동안 지속되고 여전히 백혈병과 관련이 없는 경우 ANC ≥1 x 109/L 및 혈소판 ≥20 x 109/L이 될 때까지 글리벡을 중단한 다음 200 mg/m2에서 치료를 재개하십시오. DFSP(용량 800mg) ANC 1. ANC ≥1.5 x 109 / L 및 혈소판 ≥75 x 109 / L이 될 때까지 Glivec을 보류합니다. 2. 600mg의 Glivec로 치료를 재개합니다. 3. ANC가 재발하는 경우 ANC = 절대 호중구 수
통증은 최소 1개월 치료 후 발생 간 기능 장애 간 기능 분석 경증 총 빌리루빈: = 1.5 ULN AST:> ULN(정상 또는 ULN일 수 있음) 보통의 총 빌리루빈:> 1.5-3.0 ULN AST: 아무거나 심각한 총 빌리루빈:> 3-10 ULN
AST: 아무거나
04.3 금기 사항
04.4 사용에 대한 특별 경고 및 적절한 예방 조치
04.5 다른 의약품과의 상호작용 및 기타 상호작용 형태
04.6 임신과 수유
04.7 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향
04.8 바람직하지 않은 영향
감염 및 감염 드문: 대상포진, 단순포진, 비인두염, 폐렴1, 부비동염, 봉와직염, 상기도감염, 인플루엔자, 요로감염, 위장염, 패혈증 희귀 한: 곰팡이 감염 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 폴립 포함) 희귀 한: 종양 용해 증후군 혈액 및 림프계 장애 매우 흔한: 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 흔한: 범혈구감소증, 발열성 호중구감소증 드문: 혈소판증가증, 림프구감소증, 골수억제, 호산구증가증, 림프절병증 희귀 한: 용혈성 빈혈 대사 및 영양 장애 흔한: 신경성 식욕 부진증 드문: 저칼륨혈증, 식욕증가, 저인산혈증, 식욕저하, 탈수, 통풍, 고요산혈증, 고칼슘혈증, 고혈당증, 저나트륨혈증 희귀 한: 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증 정신 장애 흔한: 불명 증 드문: 우울증, 성욕 감소, 불안 희귀 한: 혼란 상태 신경계 장애 매우 흔한: 두통 2 흔한: 현기증, 감각이상, 미각장애, 감각저하 드문: 편두통, 졸림, 실신, 말초신경병증, 기억장애, 좌골신경통, 하지불안증후군, 떨림, 뇌출혈 희귀 한: 두개내압 상승, 경련, 시신경염 눈 장애 흔한: 눈꺼풀 부종, 눈물 증가, 결막출혈, 결막염, 안구건조증, 시야흐림 드문: 눈 자극, 눈 통증, 안와부종, 공막출혈, 망막출혈, 안검염, 황반부종 희귀 한: 백내장, 녹내장, 유두부종 귀 및 미로 장애 드문: 현기증, 이명, 청력 상실 심장 병리 드문: 심계항진, 빈맥, 울혈성 심부전3, 폐부종 희귀 한: 부정맥, 심방세동, 심정지, 심근경색, 협심증, 심낭삼출 혈관 장애 4 흔한: 홍조, 출혈 드문: 고혈압, 혈종, 경막하혈종, 사지의 냉각, 저혈압, 레이노 현상 호흡기, 흉부 및 종격동 장애 흔한: 호흡곤란, 코피, 기침 드문: 흉막삼출5, 인두후두통, 인두염 희귀 한: 흉막통, 폐섬유증, 폐고혈압, 폐출혈 위장 장애 매우 흔한: 메스꺼움, 설사, 구토, 소화불량, 복통 6 흔한: 헛배부름, 복부팽만, 위식도역류, 변비, 구강건조, 위염 드문: 구내염, 구강궤양, 위장관 출혈7, 트림, 흑색변, 식도염, 복수, 위궤양, 토혈, 구개염, 연하곤란, 췌장염 희귀 한: 대장염, 장폐색, 염증성 장질환 간담도 장애 흔한: 간 효소 증가 드문: 고빌리루빈혈증, 간염, 황달 희귀 한: 간부전8, 간괴사 피부 및 피하 조직 장애 매우 흔한: 눈 주위 부종, 피부염/습진/발진 흔한: 가려움증, 안면부종, 피부건조, 홍반, 탈모, 식은땀, 광과민반응 드문: 농포성 발진, 타박상, 발한 증가, 두드러기, 반상출혈, 타박상 경향 증가, 다모증, 피부 저색소침착, 박리성 피부염, 손발톱 갈라짐, 모낭염, 점상출혈, 건선, 자반병, 피부 과색소침착, 수포성 발진 희귀 한: 급성 열성 호중구 피부병(스위트 증후군), 손발톱 변색, 혈관신경성 부종, 수포성 발진, 다형 홍반, 백혈구모세포성 혈관염, 스티븐스-존슨 증후군, 급성 전신발진성 농포증(AGEP) 근골격 및 결합 조직 장애 매우 흔한: 근육 경련 및 경련, 근육통, 관절통, 뼈 통증을 포함한 근골격계 통증9 흔한: 관절 부종 드문: 관절 및 근육 강직 희귀 한: 근력 약화, 관절염, 횡문근 융해증/근병증 신장 및 비뇨기 장애 드문: 신통, 혈뇨, 급성신부전, 빈뇨 생식 기관 및 유방의 질병 드문: 여성형유방증, 발기부전, 월경과다, 월경불순, 성기능장애, 유두통, 유방확대, 음낭부종 희귀 한: 출혈성 황체 / 출혈성 난소낭종 일반 장애 및 투여 부위 상태 매우 흔한: 수분 보유 및 부종, 피로 흔한: 허약, 발열, 아나사카, 오한, 떨림 드문: 가슴 통증, 권태감 진단 테스트 매우 흔한: 살찌 다 흔한: 체중 감량 드문: 혈액 크레아티닌 증가, 혈액 크레아틴 포스포키나제 증가, 혈액 젖산 탈수소 효소 증가, 혈액 알칼리성 포스파타제 증가
희귀 한: 혈액 아밀라아제 증가 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 폴립 포함) 불명: 종양 출혈/종양 괴사 면역 체계의 장애 불명: 아나필락시스 쇼크 신경계 장애 불명: 뇌 부종 눈 장애 불명: 유리체 출혈 심장 병리 불명: 심낭염, 심장 탐포네이드 혈관 병리 불명: 혈전증/색전증 호흡기, 흉부 및 종격동 장애 불명: 급성호흡부전1, 간질성폐질환 위장 장애 불명: 장폐색/장폐색, 위장관천공, 게실염 피부 및 피하 조직 장애 불명: 손바닥-발바닥 홍반감각이상 증후군 불명: 태선각화증, 편평태선 불명: 독성 표피 괴사 불명: 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 피부 약물 반응(DRESS) 근골격 및 결합 조직 장애 불명: 무혈성 괴사/고관절 괴사
불명: 어린이의 성장 지연
04.9 과다 복용
05.0 약리학적 특성
05.1 약력학적 성질
(최고의 응답률) 글리벡 n = 553 IFN + Ara-C n = 553 혈액학적 반응 녹음 n(%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95% 신뢰구간] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] 세포유전학적 반응 주요 응답 n(%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% 신뢰구간] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] 완전한 CyR n(%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* 부분 CyRn(%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) 분자 반응 ** 12개월 후 주요 반응(%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% 24개월에 주요 반응(%) 73/104=70,2% 3/12=25%
84개월에 주요 반응(%) 102/116=87,9% 3/4=75% 연구 0110 37개월 데이터 만성기, IFN 실패(n = 532) 40.5개월의 연구 0109 데이터 가속기(n = 235) 연구 0102 38개월 데이터 골수 모세포 위기(n = 260) 환자의 %(95% CI) 혈액학적 반응 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) 완전한 혈액학적 반응(REC) 95% 42% 8% 백혈병의 증거 없음(NEL) 관련 없음 12% 5% 만성기(RFC)로 돌아가기 관련 없음 17% 18% 주요 세포유전학적 반응 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) 완벽한 53% 20% 7% (확인3) [95% 신뢰구간] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] 부분 12% 7% 8% 1 혈액학적 반응에 대한 기준(모든 반응은 ≥4주 후에 확인되어야 함): REC 스튜디오 0110 [WBC NEL REC와 동일한 기준이지만 ANC ≥1 x 109/L 및 혈소판 ≥20 x 109/L(0102 및 0109만 해당) 비장 및 간 RFC(0102 및 0109에만 해당). MO = 골수, SP = 말초혈액 2 세포유전학적 반응 기준: 관련 반응은 완전 및 부분 반응을 모두 결합합니다: 완전(0% P Ph + 중기), 부분(1-35%).
3 최초 골수 조사 후 적어도 한 달에 한 번 수행된 두 번째 골수 세포유전학적 검사에 의해 확인된 완전한 세포유전학적 반응. ADE10 공부 전처리 DEX 10 mg/m2 경구 투여, 1-5일차; CP 200 mg/m2 i.v., 3, 4, 5일째; MTX 12 mg 척수강내, 1일차 유도 DEX 10 mg/m2 경구, 6-7일, 13-16일; VCR 1mg i.v., 7일, 14일; IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5시간), 7, 8, 14, 15일; CP 500 mg/m2 i.v.(1시간) 1일차; Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22-25일, 29-32일 연결 I, III, V MTX 500mg/m2 i.v. (24시간), 1일, 15일; 6-MP 25 mg/m2 경구, 1-20일 연결 II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1시간), 1-5일; VM 및 SUP2, 6 60mg/m2 i.v. (1시간), 1-5일차 연구 AAU02 유도(de novo Ph + ALL) 다우노루비신 30 mg/m2 i.v., 1-3일, 15-16일; VCR 총 용량 2 mg i.v., 1, 8, 15, 22일; CP 750 mg/m2 i.v., 1일, 8일; 프레드니손 60 mg/m2 경구, 1-7일, 15-21일; IDA 9 mg/m2 경구, 1-28일; 1, 8, 15, 22일에 MTX 15mg을 척수강내로 투여; Ara-C 40 mg을 척수강 내로, 1, 8, 15, 22일에; Methylprednisolone 40 mg 척수강 내, 1, 8, 15, 22일 통합(de novo Ph + ALL) Ara-C 1,000 mg/m2/12시간 i.v.(3시간), 1-4일차; 미톡산트론 10 mg/m2 i.v. 3-5일; MTX 15mg을 척수강 내로, 1일차; Methylprednisolone 40 mg을 척수강 내 투여, 1일차 ADE04 공부 전처리 DEX 10 mg/m2 경구 투여, 1-5일차; CP 200 mg/m2 i.v., 3-5일차; MTX 15mg 척수강 내, 1일차 유도 I DEX 10 mg/m2 경구, 1-5일; VCR 2 mg i.v., 6, 13, 20일; 다우노루비신 45 mg/m2 i.v., 6-7일, 13-14일 유도 II CP 1g / m2 i.v. (1시간), 26일, 46일; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1시간), 28-31일, 35-38, 42-45일; 6-MP 60 mg/m2 경구, 26-46일 강화 DEX 10 mg/m2 경구 투여, 1-5일차; Vindesine 3 mg/m2 i.v., 1일차; MTX 1.5g/m2 i.v. (24시간), 1일차; 에토포사이드 250 mg/m2 i.v. (1시간) 4-5일; Ara-C 2x 2g/m2 i.v. (3시간, q 12시간), 5일차 AJP01 공부 유도 CP 1.2g / m2 i.v. (3시간), 1일차; 다우노루비신 60 mg/m2 i.v. (1시간), 1-3일차; 빈크리스틴 1.3 mg/m2 i.v., 1일, 8일, 15일, 21일; 프레드니솔론 60 mg / m2 / 하루 경구 투여 강화 대체 화학 요법 과정: 고용량 MTX 화학 요법 1g/m2 i.v. (24시간), 1일차 및 Ara-C 2g/m2 i.v. (q 12 h), 2-3일, 4주기 동안 유지 VCR 1.3g/m2 i.v., 1일차; 프레드니솔론 60 mg / m2 경구, 1-5일차 AUS01 공부 유도 통합 Hyper-CVAD 투여 일정: CP 300 mg/m2 i.v. (3시간, q 12시간), 1-3일차; 빈크리스틴 2mg i.v., 4일, 11일; 독소루비신 50 mg/m2 i.v. (24시간), 4일차; DEX 40 mg/day 1-4 및 11-14, MTX 1 g/m2 i.v. (24시간), 1일차, Ara-C 1g/m2 i.v. (2시간, q 12시간), 2-3일차(총 8주기 동안) 유지 VCR 2mg i.v. 13개월 동안 한 달에 한 번; 프레드니솔론 200mg을 13개월 동안 한 달에 5일 경구 투여 모든 치료 요법에는 CNS 예방을 위한 스테로이드 투여가 포함됩니다.
Ara-C: 시타라빈; CP: 시클로포스파미드; DEX: 덱사메타손; MTX: 메토트렉세이트; 6-MP: 6-메르캅토퓨린; VM & SUP2, 6: 테니포사이드; VCR: 빈크리스티나; IDA: 이다루비신; i.v .: 정맥 주사 통합 블록 1(3주) VP-16(100mg/m2/일, IV): 1-5일차 이포스파미드(1.8g/m2/일, IV): 1-5일차 MESNA(360 mg/m2/용량 q3h, x 8 용량/일, IV): 1-5일차 G-CSF(5 mcg/kg, SC): 6-15일 또는 ANC> 1500 post nadir까지 메토트렉세이트 IT(나이에 맞게 조정됨): ON 1일차 삼중 IT 요법(나이 조정): 8일, 15일 통합 블록 2(3주) 메토트렉세이트(24시간 동안 5g/m2, IV): 1일차 류코보린(36시간에 75mg/m2, IV, 15mg/m2 IV 또는 PO q6h x 6 용량) iii: 2일 및 3일 삼중 IT 요법(나이 조정): 1일차 ARA-C(3g/m2/용량 q 12시간 x 4, IV): 2일 및 3일 G-CSF(5 mcg/kg, SC): 4-13일 또는 ANC> 1500 post nadir까지 재유도 차단 1(3주) VCR(1.5mg/m2/일, IV): 1일, 8일 및 15일 DAUN(45mg/m2/일 bolus, IV): 1일 및 2일 CPM(250 mg/m2/용량 q12h x 4 용량, IV): 3일 및 4일 PEG-ASP(2500 IUnits/m2, IM): 4일차 G-CSF(5 mcg/kg, SC): 5-14일 또는 ANC> 1500 post nadir까지 삼중 IT 요법(나이 조정): 1일 및 15일 DEX(6 mg/m2/일, PO): 1-7일 및 15-21일 강화 블록 1(9주) 메토트렉세이트(24시간 동안 5g/m2, IV): 1일 및 15일 류코보린(36시간에 75mg/m2, IV, 15mg/m2 IV 또는 PO q6h x 6 용량) iii: 2, 3, 16 및 17일 삼중 IT 요법(나이 조정): 1일 및 22일 VP-16(100 mg/m2/일, IV): 22-26일 CPM(300mg/m2/일, IV): 22-26일 MESNA(150 mg/m2/일, IV): 22-26일 G-CSF(5 mcg/kg, SC): 27-36일 또는 최대 ANC> 1500 post nadir ARA-C(3g/m2, q12h, IV): 43일, 44일 L-ASP(6000 IUnits/m2, IM): 44일차 재유도 차단 2(3주) VCR(1.5mg/m2/일, IV): 1일, 8일 및 15일 DAUN (45 mg / m2 / day bolus, IV): 1일 및 2일 CPM(250 mg/m2/용량 q12h x 4 용량, iv): 3일 및 4일 PEG-ASP(2500 IUnits/m2, IM): 4일차 G-CSF(5 mcg/kg, SC): 5-14일 또는 ANC> 1500 post nadir까지 삼중 IT 요법(나이 조정): 1일 및 15일 DEX(6 mg/m2/일, PO): 1-7일 및 15-21일 강화 블록 2(9주) 메토트렉세이트(24시간 동안 5g/m2, IV): 1일 및 15일 류코보린(36시간에 75mg/m2, IV, 15mg/m2 IV 또는 PO q6h x 6 용량) iii: 2, 3, 16 및 17일 삼중 IT 요법(나이 조정): 1일 및 22일 VP-16(100 mg/m2/일, IV): 22-26일 CPM(300mg/m2/일, IV): 22-26일 MESNA(150 mg/m2/일, IV): 22-26일 G-CSF(5 mcg/kg, SC): 27-36일 또는 최대 ANC> 1500 post nadir ARA-C(3g/m2, q12h, IV): 43일, 44일 L-ASP(6000 IUnits/m2, IM): 44일차 유지 관리(8주 주기) 주기 1-4 MTX(24시간 동안 5g/m2, IV): 1일차 류코보린(36시간에 75mg/m2, IV, 15mg/m2 IV 또는 PO q6h x 6 용량) iii: 2일 및 3일 삼중 IT 요법(나이 조정): 1일, 29일 VCR(1.5 mg/m2, IV): 1일, 29일 DEX(6 mg/m2/일 PO): 1-5일차; 29-33 6-MP(75 mg/m2/일, PO): 8-28일 메토트렉세이트(20mg/m2/주, PO): 8일, 15일, 22일 VP-16(100 mg/m2, IV): 29-33일차 CPM(300mg/m2, IV): 29-33일차 4월 29-33일 G-CSF(5 mcg/kg, SC): 34-43일차 유지 관리(8주 주기) 주기 5 두개골 조사(블록 5만 해당) 진단 시 CNS1 및 CNS2인 모든 환자에 대해 8개 분획에서 12Gy 진단 시 CNS3인 모든 환자에 대해 10개 분획에서 18Gy VCR(1.5 mg/m2/일, IV): 1일, 29일 DEX(6 mg/m2/일, PO): 1-5일차; 29-33 6-MP(75 mg/m2/일, PO): 11-56일(주기 5의 1일에 시작된 두개골 조사의 6-10일 동안 6-MP 중단. 완료 후 첫 번째 날 6-MP 시작 두개골 조사.) 메토트렉세이트(20mg/m2/주, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50일 유지 관리(8주 주기) 주기 6-12 VCR(1.5 mg/m2/일, IV): 1일, 29일 DEX(6 mg/m2/일, PO): 1-5일차; 29-33 6-MP(75 mg/m2/일, PO): 1-56일차
메토트렉세이트(20mg/m2/주, PO): 1일, 8일, 15일, 22일, 29일, 36일, 43일, 50일 최고의 응답 모든 용량(n = 147) 400mg(n = 73) 600mg(n = 74) N (%) 완전한 답변 1 부분 응답 98 안정병 23 질병 진행 18 평가 불가 5
알려지지 않은 2 위험 기준 위험 등급 환자의 % 이벤트 횟수 / 횟수 환자의 전체 위험 비율(95% CI) * RFS 값(%) 12 개월 24개월 글리벡 대 위약 글리벡 대 위약 글리벡 대 위약 NIH : 국립 보건원 베이스 29,5 0/86 대 2/90 N.S. 100대 98.7 100대 95.5 중급 25,7 4/75 대 78년 6월 0,59 (0,17; 2,10) 100대 94.8 97.8 대 89.5 키가 큰 44,8 21/140 대 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94.8 대 64.0 80.7 대 46.6 AFIP 매우 낮은 20,7 0/52 대 2/63 N.S. 100대 98.1 100대 93.0 베이스 25,0 2/70 대 0/69 N.S. 100대 100 97.8 대 100 보통의 24,6 2/70 대 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97.9 대 90.8 97.9 대 73.3
키가 큰 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98.7 대 56.1 79.9 대 41.5 RFS 12개월 치료군%(CI) 36개월 치료군%(CI) 12 개월 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24개월 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36개월 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48개월 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60개월 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) 활착 36개월 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48개월 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60개월 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 "약동학적 특성
05.3 전임상 안전성 데이터
06.0 의약품 정보
06.1 부형제
06.2 비호환성
06.3 유효기간
06.4 보관 시 특별한 주의사항
06.5 직접포장의 성질 및 포장내용
06.6 사용 및 취급 지침
07.0 마케팅 승인 보유자
08.0 마케팅 승인 번호
09.0 최초 승인일 또는 승인 갱신일
10.0 텍스트 개정일
11.0 방사선 약물의 경우 내부 방사선량 측정에 대한 완전한 데이터
12.0 방사선 약물의 경우, 예비 준비 및 품질 관리에 대한 추가 세부 지침