유효 성분: 트라스투주맙
바이알에 주사용 허셉틴 600 mg 용액
Herceptin 패키지 인서트는 팩 크기에 사용할 수 있습니다.- 수액용 농축액용 허셉틴 150 mg 분말
- 바이알에 주사용 허셉틴 600 mg 용액
- 투여 장치를 통한 주사용 허셉틴 600 mg 용액
허셉틴을 사용하는 이유는 무엇입니까? 무엇을 위한 것입니까?
허셉틴은 단일 클론 항체인 활성 물질 트라스투주맙을 함유하고 있습니다. 단일클론항체는 특정 단백질이나 항원에 결합합니다. Trastuzumab은 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)라는 항원에 선택적으로 결합하도록 설계되었습니다. HER2는 일부 암세포의 표면에 다량으로 존재하여 암세포의 성장을 자극합니다. 허셉틴이 HER2에 결합하면 이 세포의 성장을 멈추고 죽게 만듭니다.
의사는 다음과 같은 경우 유방암(유방암) 치료를 위해 허셉틴을 처방할 수 있습니다.
- HER2라는 단백질 수치가 높은 초기 유방암에 걸렸습니다.
- HER2 수치가 높은 전이성 유방암(원발성 암에서 멀리 퍼진 유방암)이 있습니다. 허셉틴은 전이성 유방암의 첫 번째 치료법으로 화학 요법 약물인 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 함께 처방되거나 다른 치료법이 효과가 없는 것으로 판명된 경우 단독으로 처방될 수 있습니다. 또한 높은 수준의 HER2 및 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암(여성 성 호르몬의 존재에 민감한 암)이 있는 환자를 치료하기 위해 아로마타제 억제제라는 약물과 함께 사용됩니다.
Herceptin을 사용해서는 안되는 경우 금기 사항
다음과 같은 경우 허셉틴을 사용하지 마십시오.
- 트라스투주맙(허셉틴의 활성 물질), 마우스 단백질 또는 이 약의 다른 성분(섹션 6에 나열됨)에 알레르기가 있습니다.
- 암으로 인해 휴식을 취하거나 산소 치료가 필요한 경우 호흡곤란이 심합니다.
사용 시 주의사항 허셉틴을 복용하기 전에 알아야 할 사항
귀하의 의사는 치료 기간 동안 귀하를 면밀히 관찰할 것입니다.
심장 검사
단독으로 또는 탁산과 함께 제공되는 허셉틴 치료는 특히 "안트라사이클린(탁산과 안트라사이클린은 암 치료에 사용되는 다른 두 가지 유형의 약물)"을 사용한 적이 없는 경우 심장에 영향을 줄 수 있습니다. 그 영향은 심각할 수 있습니다. 중등도에서 중증일 수 있습니다. 따라서 심장 기능은 Herceptin 치료 전, 치료 중(3개월마다) 및 치료 후(최대 2~5년)에 검사를 받게 됩니다. 8주), 심부전 치료를 받거나 허셉틴 복용을 중단해야 합니다.
다음과 같은 경우 허셉틴을 복용하기 전에 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오.
- 심부전, 관상 동맥 질환, 심장 판막 질환(심장 잡음), 고혈압이 있거나 고혈압 치료를 위해 어떤 약을 복용했거나 현재 복용 중입니다.
- 독소루비신 또는 에피루비신(암 치료에 사용되는 약)이라는 약을 복용했거나 현재 복용 중입니다. 이러한 약물(또는 기타 안트라사이클린)은 허셉틴을 복용할 때 심장 근육을 손상시키고 심장 문제의 위험을 증가시킬 수 있습니다.
- 특히 현재 탁산을 복용하는 경우 호흡 곤란으로 고통받습니다. 허셉틴은 특히 처음 투여할 때 호흡 곤란을 유발할 수 있습니다. 이미 호흡곤란을 겪고 있다면 더 심각할 수 있습니다. 매우 드물게 치료 전에 호흡 곤란이 심한 환자가 허셉틴을 투여받았을 때 사망했습니다.
- 다른 암 치료를 받은 적이 있습니다.
파클리탁셀, 도세탁셀, 아로마타제 억제제, 카페시타빈, 5-플루오로우라실 또는 시스플라틴과 같이 암 치료에 사용되는 다른 약물과 함께 허셉틴 치료를 받고 있는 경우 이러한 약물의 패키지 전단지도 읽어야 합니다.
어린이 및 청소년
허셉틴은 18세 미만에서는 권장되지 않습니다.
상호 작용 어떤 약물이나 음식이 허셉틴의 효과를 바꿀 수 있습니까?
다른 약을 복용 중이거나 최근에 복용했거나 복용할 가능성이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 알리십시오.
허셉틴이 몸에서 제거되는 데 최대 7개월이 걸릴 수 있습니다. 따라서 치료를 중단한 후 7개월 이내에 새로운 약을 시작하는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 허셉틴을 복용했음을 알려야 합니다.
경고 다음 사항을 아는 것이 중요합니다.
임신
- 임신 중이신 분은 임신 중이라고 생각되시거나 임신을 계획 중인 분은 이 약을 복용하기 전에 의사, 약사 또는 간호사에게 알리십시오.
- 허셉틴으로 치료하는 동안과 치료를 중단한 후 최소 7개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
- 의사는 임신 중 허셉틴 복용의 위험과 이점에 대해 논의할 것입니다. 드문 경우지만, 허셉틴으로 치료받은 임산부에게서 자궁 내 발달 중인 아기를 둘러싼 (양수) 양의 감소가 관찰되었습니다. 이 상태는 자궁에 있는 아기에게 해를 끼칠 수 있으며 불완전한 폐 성숙과 관련되어 태아 사망을 초래합니다.
수유 시간
허셉틴을 복용하는 동안과 허셉틴의 마지막 투여 후 7개월 동안은 모유를 통해 아기에게 전염될 수 있으므로 모유 수유를 하지 마십시오. 약을 복용하기 전에 의사나 약사에게 조언을 구하십시오.
운전 및 기계 사용
허셉틴이 운전 능력이나 기계 사용 능력에 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 단, 오한이나 발열 등의 증상이 있는 경우에는 이러한 증상이 사라질 때까지 운전이나 기계조작을 해서는 안됩니다.
복용량 및 사용 방법 Herceptin 사용 방법: 복용량
치료를 시작하기 전에 의사는 종양에 존재하는 HER2의 양을 결정할 것입니다. 많은 양의 HER2가 있는 환자만이 허셉틴으로 치료됩니다. 허셉틴은 의사나 간호사만 투여해야 합니다.
허셉틴에는 두 가지 다른 유형(제형)이 있습니다.
- 하나는 정맥으로 주입(정맥 주입)
- 다른 하나는 피하 주사(피하 주사)로 제공됩니다.
제품 라벨을 확인하여 의사가 처방한 올바른 제형이 투여되고 있는지 확인하는 것이 중요합니다.허셉틴 피하 고정 용량 제형은 정맥 투여용이 아니며 피하 주사로만 투여해야 합니다.
약물 오류를 피하기 위해 바이알 라벨을 확인하여 준비 및 투여되는 약물이 트라스투주맙 엠탄신이 아니라 허셉틴(트라스투주맙)인지 확인하는 것이 중요합니다.
권장 고정 용량은 600mg입니다. 허셉틴은 3주마다 2-5분에 걸쳐 피부 아래(피부 아래) 주사로 투여됩니다.
주사 부위는 왼쪽 대퇴부와 오른쪽 대퇴부 사이에 교대로 해야 합니다. 새로운 주사는 이전 주사 부위에서 최소 2.5cm 떨어진 곳에서 투여해야 합니다. 피부가 붉거나, 멍이 들었거나, 부드럽거나 딱딱한 부위에는 주사하지 마십시오.
허셉틴으로 치료받는 동안 다른 피하 약물을 복용하는 경우 다른 부위에 주사해야 합니다.
허셉틴은 다른 제품과 혼합하거나 희석해서는 안됩니다.
허셉틴을 너무 많이 복용한 경우 해야 할 일
허셉틴 과다 복용으로 인한 영향은 알려진 바 없습니다.
허셉틴 사용을 중단하는 경우
먼저 의사와 상의하지 않고 이 약의 사용을 중단하지 마십시오. 모든 용량을 3주마다 규칙적으로 복용하십시오. 이렇게 하면 약이 가장 잘 작동하는 데 도움이 됩니다.
허셉틴이 몸에서 제거되는 데 최대 7개월이 걸립니다. 따라서 의사는 치료를 마친 후에도 심장 기능을 계속 모니터링하기로 결정할 수 있습니다.
이 약의 사용에 대해 추가 질문이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 문의하십시오.
부작용 허셉틴의 부작용은 무엇입니까
모든 의약품과 마찬가지로 허셉틴은 부작용을 일으킬 수 있지만 모든 사람이 복용하는 것은 아닙니다. 이러한 부작용 중 일부는 심각할 수 있으며 입원이 필요할 수 있습니다.
허셉틴으로 치료하는 동안 오한, 발열 및 기타 독감 유사 증상이 발생할 수 있습니다. 이러한 효과는 매우 일반적입니다(10명 중 1명 이상에 영향을 미칠 수 있음). 다른 증상으로는 메스꺼움, 구토, 통증, 근육 긴장 및 떨림 증가, 두통, 현기증, 호흡 곤란, 천명, 고혈압 또는 저혈압, 심장 리듬 장애(두근거림, 빠르거나 불규칙한 심장 박동), 얼굴 또는 입술의 부기, 피부 발진과 피로감. 이러한 증상 중 일부는 심각할 수 있으며 일부 환자는 사망했습니다("경고 및 예방 조치" 섹션 참조).
투여 중, 첫 투여 시작 후 6시간 동안, 그리고 다른 투여 시작 후 2시간 동안 의료 전문가가 귀하를 모니터링합니다.
심장 문제는 때때로 치료 중에 발생할 수 있으며 때로는 치료가 끝난 후에도 발생할 수 있으며 심각할 수 있습니다. 여기에는 심부전, 심장 내벽의 염증(부기, 발적, 온기 및 통증) 및 심장 리듬 장애를 유발할 수 있는 심장 근육 약화가 포함되며, 이는 다음과 같은 증상을 유발할 수 있습니다.
- 호흡곤란(밤에도),
- 기침,
- 다리 또는 팔의 체액 저류(부기),
- 두근거림(빠르거나 불규칙한 심장 박동).
의사는 치료 중과 치료 후에 정기적으로 심장을 모니터링하지만 위의 증상 중 하나라도 발견하면 즉시 의사에게 알려야 합니다.
허셉틴 치료를 마친 후 위의 증상 중 하나라도 나타나면 의사를 만나 이전에 허셉틴 치료를 받은 사실을 알려야 합니다.
허셉틴에는 두 가지 다른 유형(제형)이 있습니다.
- 30~90분에 걸쳐 정맥에 주입
- 다른 하나는 2-5분에 걸쳐 피하 주사로 투여한다.
이 두 제형을 비교한 임상 연구에서, 입원으로 이어지는 감염 및 심장 사건은 피하 제형에서 더 빈번했습니다. 또한 주사 부위에 더 많은 국소 반응이 있었고 혈압이 상승했습니다. 다른 부작용도 비슷한 것으로 나타났습니다.
허셉틴의 매우 흔한 부작용(10명 중 1명 이상에 영향을 미칠 수 있음):
- 감염
- 설사
- 변비
- 흉부 화상(소화불량)
- 약점
- 피부 발진
- 가슴 통증
- 복통
- 관절 통증
- 때때로 발열과 관련된 적은 수의 적혈구 및 백혈구(감염 퇴치에 도움)
- 근육통
- 결막염
- 과도한 찢어짐
- 코피
- 콧물
- 탈모
- 떨림
- 일과성
- 현기증
- 손톱 문제
- 체중 감량
- 식욕 상실
- 잠을 잘 수 없음(불면증)
- 변경된 맛
- 낮은 혈소판 수
- 손가락과 발가락의 마비 또는 따끔 거림
- 입 및/또는 목의 발적, 부기 또는 수포
- 손 및/또는 발의 통증, 부기, 발적 또는 마비
허셉틴의 일반적인 부작용(10명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있음):
- 알레르기 반응
- 건조한 입과 피부
- 인후 감염
- 건조한 눈
- 방광 및 피부 감염
- 발한
- 대상 포진
- 피로와 권태감
- 부비동염
- 불안했다
- 췌장 또는 간의 염증
- 우울증
- 신장 장애
- 생각의 변화
- 근육 긴장도 또는 긴장 증가(긴장 이상)
- 천식
- 팔 및/또는 다리의 통증
- 폐 장애
- 가려운 발진
- 요통
- 졸음
- 목 통증
- 타박상
- 뼈 통증
- 치질
- 좌창
- 가려움
- 다리 경련
허셉틴의 흔하지 않은 부작용은 100명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있습니다.
- 난청
- 발진을 동반한 발진
허셉틴의 드문 부작용: 1000명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있습니다.
- 약점
- 황달
- 폐의 염증/흉터
허셉틴 사용으로 보고된 기타 부작용: 사용 가능한 데이터에서 빈도를 추정할 수 없습니다.
- 비정상적이거나 불충분한 혈액 응고
- 아나필락시스 반응
- 높은 수준의 칼륨
- 뇌의 붓기
- 눈 뒤의 붓기 또는 출혈
- 심장막의 부종
- 느린 심박수
- 충격
- 심장 내막의 붓기
- 느린 심박수
- 비정상적인 심장 리듬
- 호흡곤란
- 호흡 부전
- 폐에 체액의 급성 축적
- 기도의 급성 협착
- 혈액 내 산소 수치의 비정상적 저하
- 누워있을 때 호흡 곤란
- 간 손상/간부전
- 얼굴, 입술 및 목의 붓기
- 신부전
- 자궁 내 아기 주변의 체액 수치가 비정상적으로 저하됨
- 목구멍의 붓기.
- 자궁의 폐 발달 장애
- 자궁의 비정상적인 신장 발달
발생하는 부작용 중 일부는 유방암으로 인해 발생할 수 있습니다. 화학 요법과 함께 Herceptin을받는 경우 이러한 부작용 중 일부는 화학 요법으로 인한 것일 수도 있습니다.
부작용이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 알리십시오.
부작용 보고
부작용이 발생하면 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오. 여기에는 이 전단지에 나열되지 않은 가능한 모든 부작용이 포함됩니다. 또한 부록 V에 나열된 국가 보고 시스템을 통해 부작용을 직접 보고할 수 있습니다. 도움이 될 수 있는 부작용 이 약의 안전성에 대한 자세한 정보를 제공합니다.
만료 및 보유
이 약은 어린이의 눈과 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
상자와 바이알 라벨에 "EXP" 뒤에 표시된 유효 기간이 지난 후에는 이 약을 사용하지 마십시오. 유효 기간은 해당 월의 말일을 나타냅니다.
냉장고 (2 ° C - 8 ° C)에 보관하십시오.
바이알을 빛으로부터 보호하기 위해 외부 상자에 보관하십시오.
얼지 마십시오.
바이알이 개봉되면 즉시 용액을 사용해야 합니다.
이 약을 투여하기 전에 입자나 변색이 관찰되면 사용하지 마십시오.
약을 하수구에 버리지 말고 약사에게 더 이상 사용하지 않는 약을 버리는 방법을 문의하십시오. 환경을 보호하는 데 도움이 됩니다.
조성물 및 약제학적 형태
허셉틴이 함유한 것
- 활성 물질은 트라스투주맙입니다. 하나의 5ml 바이알에는 600mg의 트라스투주맙이 들어 있습니다.
- 다른 성분은 재조합 인간 히알루로니다제(rHuPH20), L-히스티딘, L-히스티딘 염산염 일수화물, α,α-트레할로스 이수화물, L-메티오닌, 폴리소르베이트 20, 주사용수입니다.
허셉틴의 외형과 팩 내용물
허셉틴은 트라스투주맙 5ml(600mg)을 함유하는 부틸 고무 마개가 있는 유리 바이알에 공급되는 주사용 용액입니다. 용액은 투명에서 유백색, 무색에서 황색을 띤다.
각 팩에는 하나의 바이알이 들어 있습니다.
소스 패키지 전단지: AIFA(이탈리아 의약품 기관). 2016년 1월에 게시된 콘텐츠입니다. 현재 정보는 최신 정보가 아닐 수 있습니다.
최신 버전에 액세스하려면 AIFA(Italian Medicines Agency) 웹사이트에 액세스하는 것이 좋습니다. 면책 조항 및 유용한 정보.
01.0 의약품의 명칭
바이알 주사용 HERCEPTIN 600 MG 용액
02.0 질적 및 양적 구성
하나의 5ml 바이알에는 600mg의 trastuzumab, 포유류 세포 배양(중국 햄스터 난소 세포)에 의해 생성된 인간화 IgG1 단일클론 항체인 현탁액이 포함되어 있으며 친화성 크로마토그래피 및 이온 교환에 의해 정제되고 특정 비활성화 및 바이러스 제거 절차가 있습니다.
첨가제의 전체 목록은 섹션 6.1을 참조하십시오.
03.0 의약품 형태
주사용 용액
투명 내지 유백색, 무색 내지 황색 용액.
04.0 임상 정보
04.1 치료 적응증
유방암
전이성 유방암
허셉틴은 HER2 양성 전이성 유방암(MBC) 성인 환자의 치료에 사용됩니다.
• 전이성 질환에 대해 두 가지 이상의 화학요법 요법을 받은 환자의 치료를 위한 단독 요법으로. 이전에 투여된 화학요법은 환자가 그러한 치료에 적합하지 않은 경우를 제외하고는 적어도 하나의 "안트라사이클린 및 하나의 탁산"을 함유해야 합니다. 호르몬 수용체 양성 환자는 또한 환자가 그러한 치료에 적합하지 않은 경우를 제외하고는 호르몬 요법에 반응하지 않아야 합니다.
• 전이성 질환에 대한 화학요법을 받은 적이 없고 안트라사이클린 치료가 필요하지 않은 환자의 치료를 위해 파클리탁셀과 병용.
• 전이성 질환에 대한 화학요법을 받지 않은 환자의 치료를 위해 도세탁셀과 병용.
• 이전에 트라스투주맙으로 치료한 적이 없는 호르몬 수용체 양성 MBC가 있는 폐경 후 환자의 치료에 아로마타제 억제제와 병용.
초기 유방암
허셉틴은 HER2 양성 조기 유방암(EBC) 성인 환자의 치료에 사용됩니다.
• 수술 후, 화학요법(신보강제 또는 보조제) 및 방사선 요법(해당되는 경우)(섹션 5.1 참조).
• 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 함께 독소루비신 및 사이클로포스파미드를 사용한 보조 화학요법 후.
• 도세탁셀 및 카보플라틴을 사용한 보조 화학요법과 병용.
• 국소 진행성 질환(염증 형태 포함) 또는 직경이 2cm를 초과하는 종양에서(섹션 4.4 및 5.1 참조) 선행 보조 화학요법과 함께 허셉틴을 사용한 보조 요법과 조합.
허셉틴은 정확하고 검증된 테스트(섹션 4.4 및 5.1 참조)에 의해 결정된 바와 같이 종양이 HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭을 나타내는 전이성 또는 초기 단계 유방암 환자에게만 사용해야 합니다.
04.2 용법 및 투여 방법
HER2 발현 측정은 치료 시작 전에 필수입니다(섹션 4.4 및 5.1 참조). 허셉틴 치료는 세포독성 화학요법(섹션 4.4 참조) 투여 경험이 있는 의사에 의해서만 시작되어야 하며 의료 종사자만 투여해야 합니다. .
처방에 따라 정확한 제형(정맥 또는 피하 고정 용량)이 환자에게 투여되고 있는지 확인하기 위해 의약품의 표시를 확인하는 것이 중요합니다. .
3주마다(q3w) 제공되는 허셉틴 정맥내 제형 치료에서 허셉틴 피하 형태 치료로의 전환 및 그 반대로의 전환이 연구 MO22982에서 조사되었습니다(섹션 4.8 참조).
약물 오류를 방지하기 위해 바이알 라벨을 확인하여 제조 및 투여되는 약물이 Kadcyla(trastuzumab emtansine)가 아니라 Herceptin(trastuzumab)인지 확인하는 것이 중요합니다.
복용량
허셉틴 피하 제제의 권장 용량은 환자의 체중에 관계없이 600mg입니다. 용량 증가는 필요하지 않습니다. 이 용량은 3주마다 2~5분에 걸쳐 피하 투여해야 합니다.
중추 연구(BO22227)에서 허셉틴 피하 제형은 조기 유방암 환자에게 선행 보조제/보조제 설정에서 투여되었습니다. 수술 전 화학 요법은 도세탁셀(75mg/m2)에 이어 표준 용량 FEC(5FU, 에피루비신 및 사이클로포스파미드)로 구성되었습니다.
복합 화학 요법의 용량은 섹션 5.1을 참조하십시오.
치료 기간
MBC가 있는 환자는 질병이 진행될 때까지 허셉틴으로 치료해야 합니다.EBC가 있는 환자는 1년 동안 또는 재발이 발생할 때까지 중 먼저 도래하는 시점까지 허셉틴으로 치료해야 합니다. EBC에서 1년 이상 치료를 연장하는 것은 권장되지 않습니다(섹션 5.1 참조).
복용량 감소
임상 시험에서 허셉틴의 용량 감소가 이루어지지 않았습니다. 환자는 화학요법으로 유발된 가역성 골수억제 기간 동안 치료를 계속할 수 있지만 이 기간 동안 호중구감소증과 관련된 합병증에 대해 면밀히 모니터링해야 합니다. 복용량을 줄이거나 지연시키는 방법에 대한 정보는 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 아로마타제 억제제의 제품 특성 요약(SmPC)을 참조하십시오.
좌심실 박출률(LVEF) 비율이 기준선에서 10점 이상 감소하고 50% 미만으로 떨어지면 투여를 중단하고 약 3주 후에 LVEF 평가를 반복해야 합니다. 좌심실박출률(LVEF)이 개선되지 않거나 더 감소하거나 증상이 있는 울혈성 심부전(CHF)이 발생하는 경우, 환자에게 이익이 되는 것으로 간주되지 않는 한 허셉틴의 중단을 심각하게 고려해야 합니다. 이러한 모든 환자는 심장 전문의의 평가를 받아야 하며 시간이 지남에 따라 후속 조치를 취해야 합니다.
놓친 복용량
환자가 허셉틴 피하 제제의 용량을 놓친 경우 다음 용량인 600mg(즉, 놓친 용량)을 가능한 한 빨리 투여하는 것이 좋습니다. 허셉틴 피하 제제의 연속 투여 간격은 3주 이상이어야 합니다.
특정 환자 집단
고령자 및 신장 또는 간 장애가 있는 환자에 대한 특정 약동학 연구는 수행되지 않았습니다. 집단 약동학 분석에서 연령과 신장애는 트라스투주맙의 사용 가능성에 영향을 미치지 않았습니다.
소아 인구
소아 인구에서 허셉틴의 특정 사용에 대한 징후는 없습니다.
투여 방법
600 mg 용량은 3주마다 2-5분에 걸쳐 피하 주사로만 투여해야 합니다. 주사 부위는 왼쪽 대퇴부와 오른쪽 대퇴부 사이에 교대로 해야 합니다. 새 주사는 이전 주사 부위에서 최소 2.5cm 떨어져야 하며 피부가 붉거나 멍이 들었거나 압통이 있거나 딱딱한 부위에는 절대로 해서는 안됩니다. 허셉틴 피하 제제로 치료하는 동안 다른 약물의 피하 투여는 가능한 다른 부위에 주사해야 합니다. 환자는 첫 번째 주사 후 6시간 동안, 투여 관련 반응의 징후나 증상에 대해 후속 주사 후 2시간 동안 관찰해야 합니다(섹션 4.4 및 4.8 참조).
허셉틴 피하 제제의 사용 및 취급에 대한 지침은 섹션 6.6을 참조하십시오.
04.3 금기 사항
• 트라스투주맙, 마우스 단백질, 히알루로니다제 또는 섹션 6.1에 나열된 기타 첨가제에 과민증.
• 진행성 악성 신생물의 합병증으로 인한 휴식 시 심한 호흡곤란 또는 보충 산소 요법이 필요한 경우.
04.4 사용에 대한 특별 경고 및 적절한 예방 조치
생물의약품의 이력추적성을 높이기 위해서는 환자의 의무기록부에 투여된 제품의 상품명과 배치번호를 명확하게 기재(또는 신고)해야 한다.
HER2에 대한 테스트는 "분석 절차의 적절한 검증(섹션 5.1 참조)"을 보장할 수 있는 전문 실험실에서 수행해야 합니다.
보조 치료를 위해 이전에 허셉틴에 노출된 환자의 재치료에 대한 임상 시험 데이터는 현재 없습니다.
심장 기능 장애
일반적인 고려 사항
허셉틴으로 치료받은 환자는 CHF 발병 위험이 증가합니다. 뉴욕 심장 협회 [NYHA]) 또는 무증상 심장 기능 장애. 이러한 이상반응은 특히 안트라사이클린(독소루비신 또는 에피루비신)을 사용한 화학요법 후에 허셉틴 단독 또는 파클리탁셀 또는 도세탁셀과의 병용 요법으로 치료받은 환자에서 관찰되었으며 강도가 중등도에서 중증이었고 사망과 관련이 있었습니다(4.8항 참조). 또한, 심장 위험이 증가된 환자를 치료할 때는 특히 주의해야 합니다. 고혈압, 확인된 관상 동맥 질환, CHF, 좌심실 박출률(LVEF) 노령.
허셉틴 치료에 대한 모든 후보자, 특히 이전에 안트라사이클린 및 사이클로포스파미드 치료에 노출된 환자는 병력 및 신체 검사, 심전도(ECG), 심초음파 및/또는 획득 스캔을 포함한 기본 심장 상태 평가를 받아야 합니다. 다중 게이트(MUGA) 또는 MRI. 모니터링은 심장 기능 장애를 개발하는 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 최초의 방법으로 심장기능 평가를 실시하는 것은 치료 중 3개월마다, 마지막 허셉틴 투여 후 24개월까지 치료 중단 후 6개월마다 반복되어야 한다. 치료를 결정하기 전에. 위험 평가는 허셉틴으로 이루어져야 합니다."
사용 가능한 모든 데이터의 집단 약동학 분석(섹션 5.2 참조)에 기초하여, 트라스투주맙은 허셉틴을 중단한 후 최대 7개월 동안 순환계에 남아 있을 수 있습니다. 허셉틴 치료를 종료한 후 안트라사이클린을 투여받는 환자는 심장 기능 장애의 위험이 증가할 수 있습니다. 의사는 가능하면 허셉틴을 중단한 후 최대 7개월 동안 안트라사이클린 요법을 피해야 하며, 안트라사이클린을 사용하는 경우 환자의 심장 기능을 면밀히 모니터링해야 합니다.
초기 스크리닝 후 심혈관 문제를 경험한 환자의 경우 정식 심장 평가를 고려해야 합니다. 모든 환자에서 치료 중 심장 기능을 모니터링해야 합니다(예: 12주마다). 모니터링은 심장 기능 장애가 발생한 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 무증상 심장 기능 장애가 발생한 환자는 모니터링을 더 자주(예: 6-8주마다) 하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 좌심실 기능의 지속적인 감소를 경험하지만 무증상 상태를 유지하는 환자의 경우 의사는 허셉틴이 임상적 이점을 제공하지 않은 경우 치료 중단을 고려해야 합니다.
심장 기능 장애를 경험한 환자에서 허셉틴을 계속하거나 다시 시작하는 것에 대한 안전성은 전향적 연구에서 조사되지 않았습니다.LVEF가 기준선에서 ≥ 10포인트 감소하고 50% 미만으로 떨어지면, 투여를 중단하고 약 3주 후에 LVEF 평가를 반복해야 합니다. 더 이상 개선되지 않거나 감소하거나 증상이 있는 CHF가 발생하는 경우 개별 환자에 대한 이점이 위험을 능가하는 것으로 간주되지 않는 한 Herceptin의 중단을 심각하게 고려해야 합니다.
허셉틴으로 치료하는 동안 "증상이 있는 심부전"이 발생하면 표준 CHF 약물 요법으로 치료해야 합니다. 주요 연구에서 CHF 또는 무증상 심장 기능 장애가 발생한 대부분의 환자는 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 및 베타 차단제에 기반한 CHF에 대한 표준 치료로 개선되었습니다. 대부분의 심장 증상 및 임상적 증거가 있는 환자 추가 심장 임상 사건 없이 계속 치료를 받는 허셉틴 치료와 관련된 이점.
전이성 유방암
허셉틴은 MBC의 맥락에서 안트라사이클린과 동시에 투여되어서는 안 됩니다.
이전에 안트라사이클린을 투여받은 MBC 환자도 허셉틴 치료로 심장 기능 장애의 위험이 있지만 이 위험은 허셉틴과 안트라사이클린을 병용할 때보다 낮습니다.
초기 유방암
EBC가 있는 환자의 경우, 최초의 방법으로 수행된 심장학적 평가는 치료 중 3개월마다, 치료 중단 후 6개월마다, 마지막 허셉틴 투여 후 24개월까지 반복되어야 한다. 추가 모니터링은 안트라사이클린 기반 화학요법을 받는 환자에게 권장되며 마지막 Herceptin 투여 후 최대 5년 동안 매년 또는 좌심실박출률(LVEF)이 지속적으로 감소하는 경우 더 오래 모니터링해야 합니다.
심근경색(MI), 치료가 필요한 협심증, 과거 또는 현재 CHF(NYHA Class II - IV), LVEF 심근병증, 치료가 필요한 심장 부정맥, 임상적으로 관련된 판막 심장 질환, 저혈압 조절(고혈압 조절)의 병력이 있는 환자 적절한 표준 의학적 치료에 의해) 및 혈역학적 효과가 있는 심낭 삼출은 허셉틴을 사용한 EBC의 보조 및 선행 보조 치료의 중추 연구에서 제외되었으므로 이러한 환자에게 치료를 권장할 수 없습니다.
보조 치료
허셉틴은 보조제 치료의 맥락에서 안트라사이클린과 동시에 투여되어서는 안 됩니다.
도세탁셀 및 비안트라사이클린 카보플라틴 요법과 비교하여 안트라사이클린 기반 화학요법 후 허셉틴(정맥 내 제형)을 투여한 경우 EBC 환자에서 증상 및 무증상 심장 사건의 발생률 증가가 관찰되었으며 허셉틴(정맥 제형) 투여 시 더 두드러졌습니다. 탁산을 순차적으로 투여했을 때와 비교하여 탁산과 병용 투여했습니다. 사용된 요법에 관계없이 대부분의 증상이 있는 심장 사건은 처음 18개월 이내에 발생했습니다. 후속 조치 중앙값 5.5년(BCIRG006)은 두 비교군에서 약 1%에 비해 안트라사이클린 요법 후 탁산과 허셉틴을 병용 투여받은 환자에서 증후성 심장 사건 또는 LVEF의 누적 비율(최대 2.37%)의 지속적인 증가가 관찰되었습니다( 안트라사이클린 + 시클로포스파미드 다음에 탁산 및 탁산, 카르보플라틴 및 허셉틴).
보조제 환경에서 수행된 4건의 대규모 연구에서는 고령(>50세), 낮은 LVEF(항고혈압제)를 포함한 심장 사건의 위험 요소를 확인했습니다. 보조 화학요법 완료 후 허셉틴으로 치료받은 환자에서 기능 장애의 위험은 더 높은 허셉틴 요법 시작 전에 투여된 안트라사이클린의 누적 용량 및 체질량 지수(BMI) > 25 kg/m2.
신보강제 치료
선행 보조제 치료를 위한 EBC 후보가 있는 환자에서 허셉틴은 화학요법 경험이 없는 환자에게만 안트라사이클린과 동시에 투여해야 하며 저용량 안트라사이클린 요법(예: 독소루비신 180mg/m2 또는 에피루비신 360mg/m2의 최대 누적 용량)에서만 투여해야 합니다.
환자가 신보조제 환경에서 저용량 안트라사이클린과 허셉틴의 전체 과정과 동시에 치료를 받았다면 수술 후 더 이상의 세포독성 화학요법을 실시해서는 안 됩니다. 다른 상황에서 추가적인 세포독성 화학요법의 필요성에 대한 결정은 개별 요인에 따라 이루어져야 합니다.
현재까지 트라스투주맙과 저용량 안트라사이클린 요법의 병용 투여 경험은 2건의 임상 시험(MO16432 및 BO22227)으로 제한됩니다.
중추 연구 MO16432에서 허셉틴은 독소루비신(독소루비신의 누적 용량 180mg/m2)을 포함하는 3가지 선행 보조 화학요법 과정과 동시에 투여되었습니다.
증상이 있는 심장 기능 장애의 발생률은 허셉틴 함유 군에서 1.7%였습니다.
중추 연구 BO22227에서 허셉틴은 4가지 코스의 에피루비신(누적 용량 300mg/m2)을 포함하는 선행 화학 요법과 동시에 투여되었습니다. 중앙값 40개월의 추적 조사에서 울혈성 심부전의 발병률은 정맥 내 허셉틴 투여군에서 0.0%, 허셉틴 피하 투여군에서 0.7%였습니다.
저체중 환자(
65세 이상의 환자에 대한 임상 경험은 제한적입니다.
투여 관련 반응
투여 관련 반응(ARR)이 허셉틴 피하 제제에서 관찰되었습니다. ARR의 위험을 줄이기 위해 사전 약물을 사용할 수 있습니다.
허셉틴 피하 제제의 임상 시험에서 호흡곤란, 저혈압, 천명, 기관지경련, 빈맥, 산소포화도 감소 및 호흡곤란과 같은 심각한 ARR이 보고되지 않았지만, 이러한 반응이 정맥내 제제에서 발생하였으므로 주의해야 합니다. 환자를 모니터링해야 합니다. ARR의 경우 첫 번째 주사 후 6시간 및 후속 주사 후 2시간 동안 이러한 반응은 메페리딘 또는 파라세타몰과 같은 진통제/해열제로 치료하거나 디펜히드라민과 같은 항히스타민제로 치료할 수 있습니다. 정맥 내 허셉틴에 대한 심각한 반응은 성공적으로 치료되었습니다. 산소, 베타 작용제, 코르티코스테로이드와 같은 지지 요법과 함께.드문 경우지만 이러한 반응은 치명적인 결과를 초래하는 임상 경과와 관련이 있습니다. 진행성 악성 종양 및 동반 질환의 합병증으로 인해 휴식 시 호흡곤란을 경험하는 환자는 치명적인 ARR이 발생할 위험이 더 높을 수 있습니다. 따라서 이러한 환자는 허셉틴으로 치료해서는 안 됩니다(섹션 4.3 참조).
폐 사건
허셉틴 피하 제제의 경우 시판 후 상황에서 정맥내 제제의 사용으로 심각한 폐 반응이 보고된 바 있으므로 주의해야 합니다(섹션 4.8 참조) 이러한 사례는 때때로 치명적이었으며 주입 관련 반응의 일부로 발생할 수 있습니다. 또는 늦게 발병합니다. 폐침윤, 급성호흡곤란증후군, 폐렴, 폐염증, 흉막삼출, 호흡곤란, 급성폐부종, 호흡부전 등의 간질성 폐질환의 사례도 보고되었다. 간질성 폐 질환과 관련된 위험 요소에는 이러한 연관성이 이미 알려진 탁산, 젬시타빈, 비노렐빈 및 방사선 요법과 같은 다른 항종양 치료와의 사전 또는 병용 요법이 포함됩니다. 진행성 악성 종양 및 동반 질환의 합병증으로 인해 휴식 시 호흡곤란을 경험하는 환자는 폐 질환을 경험할 위험이 더 높을 수 있습니다. 따라서 이러한 환자는 허셉틴으로 치료해서는 안 됩니다(섹션 4.3 참조). 폐 염증이 있는 경우, 특히 탁산과 병용 투여하는 환자의 경우 주의해야 합니다.
04.5 다른 의약품과의 상호작용 및 기타 상호작용 형태
공식적인 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았습니다. 임상 시험 동안 허셉틴과 병용 약물 사이에 임상적으로 유의한 상호작용은 관찰되지 않았습니다.
다른 항종양제의 약동학에 대한 트라스투주맙의 효과
HER2 양성 MBC가 있는 여성을 대상으로 수행된 연구 BO15935 및 M77004의 약동학 데이터는 파클리탁셀 및 독소루비신(및 이들의 주요 대사산물인 6-α-하이드록시파클리탁셀, POH 및 독소루비시놀, DOL)에 대한 노출이 트라스투주맙(8 mg/kg 또는 4 mg/kg IV 로딩 용량에 이어 3주마다 6 mg/kg 또는 매주 IV로 각각 2 mg/kg).
그러나 트라스투주맙은 독소루비신 대사물질(7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D)의 전체 노출을 증가시킬 수 있으며, D7D의 생리활성과 이 대사물질 증가의 임상적 영향은 불분명하다.
HER2 양성 MBC가 있는 일본 여성에서 수행된 허셉틴(4mg/kg IV 및 2mg/kg IV 주간 부하 용량) 및 도세탁셀(60mg/m2 IV)의 단일군 연구인 연구 JP16003의 데이터는 허셉틴은 도세탁셀의 단회투여 약동학에 영향을 미치지 않았다. JP19959 연구는 BO18255(ToGA)의 하위 연구로, 일본 여성과 진행성 위암 환자를 대상으로 허셉틴과 함께 또는 함께 사용하지 않은 카페시타빈과 시스플라틴의 약동학을 평가했습니다. 이 하위 연구의 결과는 카페시타빈의 생리 활성 대사 산물(예: 5-FU)에 대한 노출이 시스플라틴의 병용 또는 시스플라틴과 허셉틴의 병용 사용에 의해 영향을 받지 않음을 시사했지만, 카페시타빈은 더 높은 농도를 보였습니다. -허셉틴과 병용 시 수명. 데이터는 또한 시스플라틴의 약동학이 카페시타빈의 병용 또는 카페시타빈과 허셉틴의 병용 사용에 의해 변경되지 않았음을 나타냅니다.
H4613g/GO01305 연구의 약동학 데이터는 HER2 양성 전이성 또는 국소 진행성 난치성 유방암 환자를 대상으로 하여 트라스투주맙이 카보플라틴 약동학에 영향을 미치지 않았음을 시사했습니다.
트라스투주맙 약동학에 대한 항종양제의 효과
헤르셉티닌 단독요법(4 mg/kg/2 mg/kg 주간 IV 로딩 용량) 투여 후 트라스투주맙의 모의 혈청 농도와 HER2 양성 MBC(연구 JP16003)를 갖는 일본 여성에서 관찰된 혈청 농도를 비교했을 때, 도세탁셀의 병용 투여로 인한 트라스투주맙 PK에 대한 효과.
환자가 허셉틴과 파클리탁셀을 병용 투여한 2건의 II상 연구(BO15935 및 M77004) 및 1건의 III상 연구(H0648g) 및 허셉틴을 단독 요법으로 투여한 2건의 II상 연구(W016229 및 MO16982)의 약동학 결과 비교, HER2 양성 MBC가 있는 여성에서 연구 내 및 연구 간 트라스투주맙의 단일 및 평균 혈청 최저 농도가 상이했지만, 트라스투주맙에 의한 약동학에 대한 파클리탁셀의 동시 투여의 명확한 효과는 없었음을 나타냅니다. HER2 양성 전이성 유방암이 있는 여성이 허셉틴, 파클리탁셀 및 독소루비신과의 병용 치료를 받은 연구 M77004의 트라스투주맙 약동학 데이터와 허셉틴을 단독 요법(H0649g) 또는 안트라사이클린과 병용하여 투여한 연구에서 트라스투주맙 약동학 데이터의 비교 + 사이클로포스파미드 또는 파클리탁셀(연구 H0648g)은 독소루비신과 파클리탁셀이 트라스투주맙의 약동학에 영향을 미치지 않는다고 제안했습니다.
연구 H4613g / GO01305의 약동학 데이터는 카보플라틴이 트라스투주맙 약동학에 영향을 미치지 않는다고 제안했습니다.
아스트로졸의 병용은 트라스투주맙의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다.
04.6 임신과 수유
가임기 여성 / 피임
가임 여성은 허셉틴으로 치료하는 동안과 치료 종료 후 7개월 동안 효과적인 피임법을 사용할 필요가 있음을 알려야 합니다(섹션 5.2 참조).
임신
생식 연구는 원숭이에서 수행되었습니다. 시노몰구스 2 mg/kg Herceptin 정맥내 제형의 주간 인간 유지 용량의 최대 25배 용량에서 생식 능력 장애 또는 태아 손상의 증거가 나타나지 않음 발달 기간 동안 트라스투주맙의 태반 전이가 관찰되었습니다. 초기 태아(임신 20-50일) ) 및 후기(임신 일수 120-150일). Herceptin이 생식 능력에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 동물 생식 연구에서 "남성의 경우 잠재적인 이점이 없는 한 임신 중에 Herceptin을 피해야 합니다. 산모가 태아에 대한 잠재적 위험보다 더 큽니다.
이 약을 투여받은 임부에서 비정상적인 태아 신기능 및/또는 양수과소증과 관련된 성장의 사례가 보고되었으며, 일부는 태아의 치명적인 폐형성부전과 관련이 있습니다. 임신이 발생하면 태아에게 해를 끼칠 가능성에 대해 알려야 합니다. 임산부가 허셉틴으로 치료를 받는 경우 또는 허셉틴으로 치료하는 동안 또는 약물의 마지막 투여 후 7개월 이내에 임신이 발생한 경우 다학문 팀의 면밀한 모니터링이 바람직합니다.
수유 시간
원숭이에 대한 연구 시노몰구스 수유기 동안 2 mg/kg 허셉틴 정맥내 제형의 주간 인간 유지 용량보다 25배 높은 용량에서 트라스투주맙이 우유에서 분비되는 것으로 나타났습니다. 신생아 원숭이 혈청에서 트라스투주맙의 존재는 생후 1개월까지의 성장 또는 발달에 대한 부작용과 관련이 없었습니다. 트라스투주맙이 사람의 모유에서 분비되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 인간의 IgG1은 인간의 모유에서 분비되고 신생아에 대한 잠재적인 위험은 알려져 있지 않기 때문에 여성은 허셉틴 치료 기간과 마지막 투여 후 7개월 동안 모유 수유를 해서는 안 됩니다.
비옥
출산율 데이터가 없습니다.
04.7 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향
허셉틴은 기계를 운전하고 사용하는 능력에 영향을 미치지 않거나 무시할 수 있습니다. 그러나 투여 관련 증상(섹션 4.4 참조)이 발생하는 환자는 증상이 가라앉을 때까지 운전 및 기계 조작을 하지 않도록 조언해야 합니다.
04.8 바람직하지 않은 영향
안전 프로파일 요약
현재까지 허셉틴(정맥내 제제 및 피하 제제) 사용과 관련하여 보고된 가장 심각하고/하거나 흔한 이상반응 중에는 심장 기능장애, 투여 관련 반응, 혈액독성(특히 호중구감소증), 감염 및 폐 이상반응이 있습니다.
중추적 EBC 연구에서 허셉틴 피하 제형(각각 298명 및 297명의 환자에서 정맥 및 피하 제형으로 평가됨)의 안전성 프로파일은 정맥내 제형의 알려진 안전성 프로파일과 전반적으로 유사했습니다.
심각한 유해 사례(미국의 유해 사례에 대한 공통 용어 기준에 따라 정의 국립 암 연구소 (NCI CTCAE 등급 ≥ 3) 버전 3.0)은 두 개의 허셉틴 제형 사이에 균등하게 분포되었습니다(각각 52.3% ~ 대 피하 제제와 비교하여 정맥내 제제의 경우 53.5%).
일부 이상 반응/반응은 피하 제제에 대해 더 높은 빈도로 보고되었습니다.
• 심각한 부작용(대부분 입원 또는 장기 입원과 관련하여 확인됨): 정맥 내 제형의 경우 14.1% 대 피하 제형의 경우 21.5% 제형 간의 심각한 부작용 발생률의 차이는 주로 관련 감염으로 인한 것입니다. 또는 호중구감소증(4.4% 대 8.1%) 및 심장 사건(0.7%) ~ 대 1,7%).
• 수술 상처의 수술 후 감염(중증 및/또는 중증): 정맥내 제제 및 피하 제제의 경우 각각 1.7% 대 3.0%;
• 투여 관련 반응: 각각 37.2% ~ 대 치료 단계 동안 정맥내 제형 및 고정 용량 피하 제형의 경우 47.8%.
• 고혈압: 정맥내 제제 및 피하 제제의 경우 각각 4.7% 대 9.8%.
정맥내 제형으로 발생하는 이상반응의 표 목록
이 섹션에서는 다음 빈도 범주가 사용되었습니다. 매우 일반적(≥1/10), 일반(≥1/100,
표 1은 중추 임상 시험 및 시판 후 환경에서 정맥 내 허셉틴 단독 사용 또는 화학요법과 조합 사용과 관련하여 보고된 이상반응을 나타냅니다.
포함된 모든 용어는 중추 임상 연구에서 관찰된 가장 높은 비율을 나타냅니다.
표 1: 중추 임상 시험(N = 8386) 및 시판 후 기간에서 정맥 허셉틴 단독 요법 또는 화학 요법과 함께 보고된 바람직하지 않은 영향
+ 치명적인 결과와 관련하여 보고된 이상반응을 나타냅니다.
1 주로 투여 관련 반응과 관련하여 보고된 이상반응을 나타냅니다. 이에 대한 특정 비율은 없습니다.
* 안트라사이클린 치료 후 및 탁산과의 병용 요법에서 관찰되었습니다.
특정 이상반응에 대한 설명
심장 기능 장애
울혈성 심부전(NYHA Class II-IV)은 허셉틴 사용과 관련된 흔한 이상반응이며 치명적인 결과와 관련이 있습니다.호흡곤란, 기립호흡, 기침 증가, 폐부종, S3 갤럽과 같은 심장 기능 장애의 징후 및 증상 , 감소된 심실 박출률(섹션 4.4 참조).
화학요법과 병용하여 투여된 허셉틴 정맥내 제형으로 EBC의 보조 치료에 대한 3건의 중추적 임상 시험에서 등급 3/4 심장 기능 장애(특히 증상이 있는 울혈성 심부전)의 발병률은 화학요법만 받은 환자에서 유사했습니다. 허셉틴을 투여받지 않음) 및 탁산(0.3-0.4%) 후에 순차적으로 투여되는 허셉틴을 투여받는 환자. 이 비율은 탁산과 함께 허셉틴을 투여받은 환자에서 더 높았습니다(2.0%). 신보조제 환경에서 허셉틴과 저용량 안트라사이클린 요법의 병용 투여 경험은 제한적입니다(섹션 4.4 참조).
보조 화학요법 완료 후 허셉틴을 투여했을 때 중앙값 12개월의 추적 조사 후 1년 동안 치료군 환자의 0.6%에서 NYHA Class III-IV 심부전이 관찰되었습니다. 중앙값 8년의 추적 조사 후 연구 BO16348에서 허셉틴 요법의 1년군(두 허셉틴 군에 대한 통합 분석)에서 중증 CHF(NYHA class III 및 IV)의 발생률은 0.8%였으며 비율은 경미한 증상과 무증상의 좌심실 기능 장애의 비율은 4.6%였습니다.
심각한 CHF 가역성(사건 후 최소 2개의 연속 LVEF 값 ≥50%의 순서로 정의됨)은 허셉틴으로 치료받은 환자의 71.4%에서 관찰되었으며, 가역성은 경증 및 무증상 좌 환자의 79.5%에서 입증되었습니다. 심실 기능 장애 심장 기능 장애 관련 사건의 약 17%가 허셉틴 치료 완료 후 발생했습니다.
허셉틴 정맥내 제형으로 전이성 질환 치료에 관한 중추 연구에서, 심장 기능 장애의 발생률은 파클리탁셀 단독 투여 시 1%~4%인 것과 비교하여 파클리탁셀과 병용 투여 시 9~12%로 다양했습니다. 단독요법의 경우 비율은 6~9%였다. 심장 기능 장애의 가장 높은 비율은 안트라사이클린/사이클로포스파미드와 함께 허셉틴을 투여받은 환자(27%)에서 관찰되었으며, 안트라사이클린/사이클로포스파미드 단독(7% - 10%)보다 유의하게 더 높았습니다. 심장 기능을 전향적으로 모니터링한 후속 임상 연구에서 증상이 있는 울혈성 심부전의 발병률은 도세탁셀 단독 요법으로 치료받은 환자에서 0%에 비해 허셉틴과 도세탁셀로 치료받은 환자에서 2.2%인 것으로 밝혀졌습니다. ) 울혈성 심부전에 대한 표준 의학적 치료를 받은 후 이러한 임상 시험에서 심장 기능 장애가 발생했습니다.
투여 관련 반응/과민성
허셉틴의 임상시험에서 오한 및/또는 발열, 호흡곤란, 저혈압, 천명, 기관지경련, 빈맥, 산소포화도 감소, 호흡곤란, 발진, 메스꺼움과 같은 투여 관련 반응(ARR)/과민 반응이 관찰되었습니다.구토 및 두통 (섹션 4.4 참조) 모든 등급 ARR 비율은 적응증, 데이터 수집 방법, 화학요법 또는 단독 요법과 함께 트라스투주맙 투여에 따라 연구 간에 다양했습니다.
아나필락시양 반응이 개별 사례에서 관찰되었습니다.
혈액독성
열성 호중구감소증과 백혈구감소증은 매우 흔하게 관찰되는 현상입니다. 일반적으로 발생하는 이상 반응은 다음과 같습니다: 빈혈, 혈소판 감소증 및 호중구 감소증. 저프로트롬빈혈증의 빈도는 알려져 있지 않습니다. 안트라사이클린 요법 후 트라스투주맙을 도세탁셀과 함께 투여하면 호중구감소증의 위험이 약간 증가할 수 있습니다.
폐 사건
심각한 폐 이상반응은 허셉틴 사용과 관련하여 발생하며 치명적인 결과와 관련이 있습니다. 여기에는 폐 침윤, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 폐 염증, 흉수, 호흡 곤란, 폐부종이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 급성 및 호흡 부전(섹션 4.4 참조).
피하 제제와 관련된 선택된 이상반응에 대한 설명
투여 관련 반응
중추 연구에서 모든 등급의 ARR 발생률은 허셉틴 정맥내 제형에서 37.2%, 허셉틴 피하 제형에서 47.8%였으며, 심각한 등급 3 사건은 2.0% 및 "치료 단계 동안 환자의 1.7%; 4등급 또는 5등급 중증 사례는 관찰되지 않았습니다.허셉틴 피하 제제와 관련된 모든 중증 ARR은 화학요법의 병용 투여 중에 발생했습니다. 가장 빈번한 심각한 사건은 약물 과민증이었습니다.
전신 반응에는 과민증, 저혈압, 빈맥, 기침 및 호흡곤란이 포함되었습니다. 국소 반응에는 주사 부위의 홍반, 가려움증, 부종, 발진 및 통증이 포함되었습니다.
감염
중증 감염률(NCI CTCAE 등급 ≥ 3)은 5.0%였습니다. ~ 대 허셉틴 정맥내 제제군 및 허셉틴 피하 제제군에서 각각 7.1%.
감염 측면에서 심각한 부작용의 비율(대부분 입원 또는 입원 연장과 관련하여 확인됨)은 허셉틴 정맥내 제제군에서 4.4%, 허셉틴 피하 제제군에서 8.1%였다. 제형 간의 차이는 주로 보조 치료 단계(단일 요법) 동안 관찰되었으며 주로 수술 후 상처 감염에 기인했지만 호흡기 감염, 급성 신우신염 및 패혈증과 같은 여러 다른 감염에 의해서도 발생했습니다. 모든 사건은 허셉틴 정맥 투여군에서 평균 13일 이내에 해결되었고 허셉틴 피하 투여군에서 평균 17일 이내에 해결되었습니다.
고혈압 사건
중추 연구 BO22227에서 허셉틴 피하 제제군에서 두 배 이상 많은 환자가 모든 등급의 고혈압을 보고했습니다(4.7% ~ 대 정맥내 및 피하 제제의 경우 각각 9.8%), 중증 사례(NCI CTCAE 등급 ≥ 3)가 있는 환자의 비율이 더 높은 반면 정맥내 및 피하 제제의 경우 각각 2.0%입니다. 중증 고혈압을 보고한 환자 1명을 제외한 모든 환자는 연구 시작 이전에 고혈압 병력이 있었습니다. 일부 심각한 사건은 주사 당일에 발생했습니다.
면역원성
신보조-보조 EBC 치료 환경에서 허셉틴 정맥 주사로 치료한 환자의 8.1%(24/296)와 허셉틴 피하 치료를 받은 환자의 14.9%(44/295)에서 트라스투주맙에 대한 항체가 발생했습니다(항체의 존재 여부와 상관없이). 기준). 트라스투주맙에 대한 중화 항체는 정맥 내 허셉틴으로 치료받은 24명의 환자 중 2명과 피하 허셉틴으로 치료받은 44명의 환자 중 4명의 기준선 이후 표본에서 검출되었습니다. 허셉틴 피하 제형으로 치료받은 환자의 20.0%에서 부형제 히알루로니다제(rHuPH20)에 대한 항체가 발생했습니다.
이러한 항체의 임상적 관련성은 알려져 있지 않습니다. 그러나 약동학, 효능(병리학적 완전 반응[pCR]에 기초) 및 투여 관련 반응(ARR)의 발생에 의해 결정된 정맥 내 허셉틴 및 피하 허셉틴의 안전성은 이러한 항체에 의해 손상되는 것으로 보이지 않았습니다.
EU 위험 관리 계획에 따라 위험을 최소화하기 위해 취해야 할 조치에 대한 자세한 정보는 단락 4.4에 나와 있습니다.
허셉틴 정맥내 제형 치료에서 허셉틴 피하 제형 치료로 또는 그 반대로 전환.
연구 MO22982는 트라스투주맙의 정맥내 또는 피하 투여에 대한 환자 선호도를 평가하는 주요 목적으로 허셉틴 정맥내 제제 치료에서 허셉틴 피하 제제 치료로의 전환을 조사했습니다. 이 시험은 2군 교차 설계를 사용하여 2개의 코호트(하나는 피하 바이알 제형으로, 다른 하나는 피하 전달 장치 제형으로 치료)를 분석했으며, 여기서 488명의 환자는 3주마다 제공되는 2개의 서로 다른 허셉틴 치료 순서로 무작위 배정되었습니다. (iv [Cycles 1-4] → sc [Cycles 5-8] 또는 sc [Cycles 1-4] → iv [Cycles 5-8]) IV Herceptin(20.3%) 치료 경험이 없거나 IV Herceptin에 이전에 노출 (79.7%) IV → sc 시퀀스(피하 바이알 제형 및 피하 투여 장치 제형의 조합 코호트)의 경우 부작용(모든 등급)과 관련된 비율이 전환 전(주기 1-4) 및 전환 후 각각 설명되었습니다. (주기 5-8) 53.8% 대 56.4%, sc → ev(scin의 결합된 코호트 바이알 및 sc. 전달 장치를 통해), 부작용(모든 등급)의 비율은 전환 전과 전환 후 65.4% 대 65.4%로 설명되었습니다. 48.7%.
전환 전(주기 1-4), 중대한 이상반응, 3등급 이상반응 및 이상반응으로 인한 치료 중단의 발병률은 낮았습니다(
의심되는 이상반응 보고
의약품 허가 후 발생하는 의심되는 이상반응 보고는 해당 의약품의 유익성/위해성 균형을 지속적으로 모니터링할 수 있어 중요하다. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 과다 복용
최대 960 mg까지의 허셉틴 피하 제제의 단일 용량이 어떠한 바람직하지 않은 영향 없이 투여되었습니다.
05.0 약리학적 특성
05.1 약력학적 성질
약물치료군: 항종양제, 단일클론항체, ATC 코드: L01XC03
허셉틴 피하 제형은 피하 경로에 의해 동시에 투여되는 약물의 분산 및 흡수를 증가시키는 데 사용되는 효소인 재조합 인간 히알루로니다제(rHuPH20)를 포함합니다.
Trastuzumab은 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)에 대한 재조합 인간화 IgG1 단일클론 항체입니다. HER2의 과발현은 원발성 유방암의 20-30%에서 관찰됩니다.연구에 따르면 HER2 과발현이 있는 유방암 환자는 HER2 과발현이 없는 암 환자보다 무병 생존 기간이 더 짧습니다. 수용체의 세포외 도메인(ECD, p105)은 혈류로 방출되어 혈청 샘플에서 측정될 수 있습니다.
행동의 메커니즘
트라스투주맙은 "HER2의 세포외 도메인의 막주위 영역인 서브도메인 IV에 높은 친화성과 특이성을 가지고 결합합니다. HER2에 대한 트라스투주맙의 결합은 HER2의 리간드-독립적 신호전달을 억제하고 HER2의 활성화 메커니즘인 세포외 도메인의 단백질 분해 절단을 방지합니다. 결과적으로, 트라스투주맙은 둘 다 시험관 내 동물에서 HER2를 과발현하는 인간 종양 세포의 증식을 억제할 수 있다는 것 또한, 트라스투주맙은 세포 매개 항체 의존성 세포독성(ADCC)의 강력한 매개체입니다. 시험관 내 트라스투주맙 매개 ADCC는 HER2 비-과발현 종양 세포보다 HER2 과발현 종양 세포에 우선적으로 작용하는 것으로 나타났습니다.
HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭의 검출
유방암에서 HER2 과발현 또는 HER2 유전자 증폭의 검출
허셉틴은 정확하고 검증된 테스트에 의해 결정된 HER2 유전자의 과발현 또는 증폭이 있는 암 환자에게만 사용해야 합니다. HER2 과발현은 고정된 종양 절편의 면역조직화학(IHC) 검사에 의해 검출되어야 합니다(섹션 4.4 참조) HER2 유전자의 증폭은 혼성화에 의해 검출되어야 합니다 현장에서 형광(FISH) 또는 혼성화에 의해 현장에서 고정된 종양 절편의 발색(CISH). IHC 점수가 3+이거나 FISH 또는 CISH 결과가 양성인 징후와 함께 HER2의 현저한 과발현을 보이는 환자는 허셉틴 치료의 후보입니다.
정확하고 재현 가능한 결과를 보장하려면 분석 절차의 유효성을 보장할 수 있는 전문 실험실에서 테스트를 수행해야 합니다.
IHC 태깅 모델의 점수를 매기기 위해 권장되는 시스템은 표 2에 나와 있습니다.
표 2: IHC 마킹 패턴 채점을 위한 권장 시스템
일반적으로 FISH 검사는 종양 세포당 HER2 유전자 사본 수 대 17번 염색체 사본 수의 비율이 2 이상이거나 4개 이상의 HER2 사본이 있는 경우 양성으로 간주됩니다. 세포당 유전자 17번 염색체가 참조로 사용되지 않는 경우 종양.
일반적으로 CISH 검사는 암세포의 50% 이상에서 핵당 5개 이상의 HER2 유전자 사본이 있는 경우 양성으로 간주됩니다.
테스트 수행 및 해석에 대한 전체 지침은 검증된 FISH 및 CISH 테스트 팩에 첨부된 전단지를 참조하십시오. HER2 테스트에 대한 공식 권장 사항도 적용될 수 있습니다.
HER2 단백질 또는 유전자의 발현을 평가하는 데 사용할 수 있는 다른 방법의 경우, 검증된 방법의 최적 성능을 보장하는 실험실에서만 분석을 수행해야 합니다. 이러한 방법은 HER2 과발현을 입증할 만큼 충분히 명확하고 정확하며 정확해야 하며 중등도(수준 2+)와 높은(수준 3+) HER2 과발현을 구별할 수 있어야 합니다.
임상 효능 및 안전성
전이성 유방암
정맥내 제형
허셉틴은 HER2 과발현 및 전이성 질환에 대한 하나 이상의 화학요법 요법의 실패를 특징으로 하는 종양이 있는 MBC 환자에서 단독으로 임상 시험에서 사용되었습니다(허셉틴 단독).
허셉틴은 또한 전이성 질환으로 화학요법을 받지 않는 환자를 치료하기 위해 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 함께 사용되었습니다. 보조 안트라사이클린 기반 화학요법으로 전처리된 환자는 헤르셉틴의 유무에 관계없이 파클리탁셀(3시간에 걸쳐 주입으로 175mg/m2 투여)으로 치료했습니다. Herceptin 유무에 관계없이 환자의 60%는 이전에 보조 안트라사이클린 기반 화학요법을 받은 적이 있습니다. 환자들은 질병이 진행될 때까지 허셉틴으로 치료받았다.
이전에 보조 안트라사이클린을 투여받은 적이 없는 환자에서 파클리탁셀과 헤르셉틴의 병용 효과는 연구되지 않았지만, 환자가 이전 보조 안트라사이클린 요법을 받았는지 여부와 상관없이 허셉틴과 도세탁셀의 병용은 효과적이었다.
HER2 과발현을 분석하고 환자가 Herceptin 단일 요법 및 Herceptin + paclitaxel의 중추 임상 시험에 참여할 수 있는 자격을 결정하는 데 사용된 방법은 뮤린 단일클론 항체 CB11 및 4D5를 사용하여 유방 종양에서 고정된 물질의 HER2 면역조직화학 염색을 사용했습니다. 이러한 조직은 포르말린으로 고정되었습니다. 또는 Bouin's fixedative. 임상 연구에 사용되며 중앙 실험실에서 수행되는 이 분석 방법은 0에서 3+의 척도를 사용했습니다. 2+ 또는 3+ 염색으로 분류된 환자를 포함하고 0 또는 1+ 염색을 가진 환자를 제외했습니다. 등록된 환자의 70% 이상이 3개 이상의 "과발현"을 보였습니다. 수집된 데이터에 따르면 HER2(3+) 과발현 수준이 높은 환자에서 유익한 효과가 더 컸습니다.
도세탁셀과 허셉틴을 포함하거나 포함하지 않는 중추 연구에서 HER2 양성을 결정하기 위해 사용된 주요 분석 방법은 면역조직화학이었습니다. 소수의 환자가 혼성화에 의해 테스트되었습니다. 현장에서 형광(FISH)에 의해. 이 연구에서 등록된 환자의 87%는 IHC3 + 질환을 특징으로 하고 95%는 IHC3 + 및/또는 FISH-양성 질환을 특징으로 합니다.
전이성 유방암에서 주간 투여
단일 요법 및 병용 요법 연구의 효능 결과는 표 3에 요약되어 있습니다.
표 3: 단독 요법 및 병용 요법 연구의 효능 결과
TTP = 진행까지의 시간; "아니." 평가할 수 없거나 아직 달성되지 않았음을 나타냅니다.
1. 연구 H0649g: IHC3 + 환자 하위집단
2. 연구 H0648g: IHC3 + 환자의 하위집단
3. 연구 M77001: 치료 의도 집단, 24개월에서의 결과
허셉틴과 스트로졸 병용 치료
허셉틴은 MBC(예: 에스트로겐 수용체(ER) 및/또는 프로게스테론 수용체(PR))를 과발현하는 호르몬 수용체 양성 HER2가 있는 폐경 후 환자의 1차 치료를 위해 스트로졸과 조합하여 연구되었습니다. 무진행 생존 기간은 아나스트로졸 단독요법군에 비해 허셉틴과 아나스트로졸 병용군에서 2배 증가했습니다(4.8개월 대 2.4개월). 다른 매개변수의 경우, 병용 요법에서 관찰된 개선은 전체 반응(16.5% 대 6.7%), 임상적 이점(42.7% 대 27.9%), 진행 시간(4, 8개월 대 2.4개월)이었습니다. 반응까지의 시간과 반응 기간에 있어서는 두 군 사이에 차이가 없었다. 전체 생존 중앙값은 병용 요법 환자의 경우 4.6개월 연장되었습니다. 그 차이는 통계적으로 의미가 없었지만, astrozole 단독 요법군에 등록된 환자의 절반 이상이 질병 진행 후 Herceptin 함유 요법으로 전환했습니다.
전이성 유방암에서 3주마다 투여
단독 요법 및 병용 요법으로 수행된 비비교 연구의 효능 결과는 표 4에 요약되어 있습니다.
표 4: 단독 요법 및 병용 요법에서 수행된 비비교 연구의 효능 결과
TTP = 진행까지의 시간; "아니." 평가할 수 없거나 아직 달성되지 않았음을 나타냅니다.
1. 연구 WO16229: 8 mg/kg 로딩 용량에 이어 매 3주마다 6 mg/kg
2. 연구 MO16982: 부하 용량 6 mg/kg/주 3회; 이후 3주마다 6mg/kg
3. BO15935 연구
4. MO16419 연구
진행 사이트
파클리탁셀 단독 투여군에 비해 허셉틴-파클리탁셀 병용 투여군에서 간 진행률이 유의하게 감소했다(21.8%). ~ 대 45.7%; p = 0.004). 허셉틴과 파클리탁셀로 치료받은 환자들은 파클리탁셀 단독 치료를 받은 환자들보다 중추신경계 진행을 더 많이 경험했습니다(12.6% ~ 대 6.5%; p = 0.377).
초기 유방암(보조제 설정)
정맥내 제형
초기 유방암은 침습성, 비전이성 원발성 유방암으로 정의됩니다.
보조 요법의 맥락에서 허셉틴의 사용은 4개의 대규모 다기관 무작위 연구에서 조사되었습니다.
• 연구 BO16348은 1년 및 2년 동안 3주마다 허셉틴 치료를 비교하고 수술, 표준 화학 요법 및 방사선 요법(해당되는 경우) 후 HER2 양성 EBC 환자에서만 관찰하도록 설계되었습니다. 허셉틴 1년 치료와 허셉틴 2년 치료를 비교하기도 했다. 허셉틴을 투여받도록 의도된 환자들은 1년 또는 2년 동안 매 3주마다 8mg/kg의 초기 부하 용량을 제공받았고 이후 6mg/kg을 받았다.
• 통합 분석을 포함한 NSAPB B-31 및 NCCTG N9831 연구는 AC 화학 요법 후 허셉틴 치료와 파클리탁셀을 병용하는 임상적 유용성을 평가하기 위해 설계되었습니다. 또한 NCCTG N9831 연구에서는 수술 후 HER2 양성 EBC 환자에서 AC → P를 사용한 화학요법에 비해 Herceptin의 순차적 추가를 평가했습니다.
• 연구 BCIRG 006은 수술 후 HER2 양성 EBC가 있는 환자에서 AC 화학요법 또는 도세탁셀 및 카보플라틴 후 허셉틴 치료와 도세탁셀의 연관성을 평가하기 위해 설계되었습니다.
연구 BO16348의 초기 유방암은 종양 직경이 1cm 이상인 경우 양성 겨드랑이 림프절 또는 음성 겨드랑이 림프절이 있는 수술 가능한 침습성 원발성 유방 선암으로 제한되었습니다.
NSABP B-31 및 NCCTG N9831의 통합 분석에서 EBC는 HER2 양성 및 겨드랑이 림프절 양성 또는 HER2 양성 및 고위험 특성을 갖는 겨드랑이 림프절 음성으로 정의되는 수술 가능한 고위험 유방암이 있는 여성으로 제한되었습니다( 종양 크기> 1 cm 및 ER 음성 또는 종양 크기> 2 cm, 호르몬 상태에 관계없이).
연구 BCIRG 006에서 HER2 양성 EBC는 림프절 침범 부재(pN0)로 정의되는 고위험 결절 양성 또는 결절 음성 환자로 제한되었으며 다음 중 적어도 하나: 종양 크기가 2cm 이상, 에스트로겐 수용체 및 프로게스테론 음성, 조직학적 및/또는 핵 등급 2-3 또는 연령
표 5는 12개월 * 및 8년 **의 중앙값 추적 조사 후 연구 BO16348의 효능 결과를 요약합니다.
표 5: 연구 BO16348의 효능 결과
* 1년 DFS 공동 1차 평가변수 대 관찰이 기본 통계적 한계에 도달했습니다.
** 최종 분석(관찰군에서 허셉틴으로 환자의 52% 교차 포함)
*** 12개월 중앙값 추적 분석의 마감일 이후 무작위 배정된 소수의 환자로 인해 전체 샘플 불일치가 있습니다.
중간 효능 분석 결과, 1년 동안의 허셉틴과 관찰을 비교하기 위한 프로토콜의 미리 정해진 통계적 한계를 초과했습니다.중앙값 12개월의 추적 관찰 후 무병 생존율(DFS)에 대한 위험 비율(HR)은 0.54였습니다. (95% CI 0.44-0.67) 2년 무병 생존율 측면에서 절대 이익으로 환산하면 7.6% 포인트(85.8% ~ 대 78.2%) 허셉틴 계열에 찬성했습니다.
중앙값 8년의 추적 조사 후 최종 분석이 수행되었으며 1년 동안 허셉틴을 사용한 치료는 관찰 단독에 비해 24% 위험 감소와 관련이 있음을 발견했습니다(위험률 = 0.76, 95%에서 CI 0.67 - 0.86). 1년 동안 허셉틴 치료에 찬성하여 8년 무진행 생존율이 6.4% 포인트라는 절대적 이점으로 해석됩니다.
이 최종 분석에서 허셉틴 치료를 2년 연장하는 것은 1년 동안 치료에 비해 추가적인 이점을 나타내지 않았습니다[2년 대 1년 치료 의향(ITT) 모집단의 HR DFS = 0.99(95% CI: 0.87 - 1.13), p-값 = 0.90 및 HR OS = 0.98(0.83 - 1.15), p-값 = 0.78] 무증상 좌심실 기능 장애의 비율은 2년 동안 치료군에서 증가했습니다(8.1% 대 4.6% 1년 동안 치료군) 1년 치료군(16.3%)에 비해 2년 치료군(20.4%)에서 3등급 또는 4등급 이상반응을 한 번 이상 경험한 환자가 더 많았다.
NSABP B-31 및 NCCTG N9831 연구에서 AC 화학 요법 후 허셉틴이 파클리탁셀과 함께 투여되었습니다.
독소루비신과 시클로포스파미드는 다음과 같이 동시에 투여되었습니다.
• 정맥내 푸시 독소루비신, 60 mg/m2, 4주기 동안 3주마다 투여.
• 정맥 내 cyclophosphamide, 600 mg/m2, 30분, 4주기 동안 3주마다 투여.
파클리탁셀은 허셉틴과 함께 다음과 같이 투여되었습니다.
• 정맥 내 파클리탁셀 - 12주 동안 매주 한 번 제공되는 연속 정맥 내 주입으로 80 mg/m2,
또는
• 정맥 내 파클리탁셀 - 175 mg/m2를 연속 정맥 주입으로 4주기 동안 3주마다 한 번씩 투여합니다(각 주기의 1일째).
DFS* 최종분석 당시 NSABP B-31과 NCCTG 9831의 합동분석 결과는 아래 표 6과 같으며, 추적관찰 기간 중앙값은 AC → P군 환자의 경우 1.8년이었다. AC → PH 암 환자의 경우 2.0년.
표 6: DFS의 최종 분석 시 NSABP B-31 및 NCCTG 9831 연구의 통합 분석에서 얻은 효능 결과 요약 *
A: 독소루비신; C: 시클로포스파미드; P: 파클리탁셀; H: 트라스투주맙
* 추적관찰 기간 중앙값은 AC → P군 환자의 경우 1.8년, AC → PH군 환자의 경우 2.0년.
** OS에 대한 p-값은 AC → PH 대 AC → P 비교에 대해 미리 결정된 통계적 한계를 초과하지 않았습니다.
"에 비해끝점 1차, 무진행생존(DFS), 파클리탁셀 화학요법에 허셉틴 추가로 질병 재발 위험 52% 감소 위험 비율은 3년 무병 생존 측면에서 절대 이익으로 해석됩니다. 11.8pps(87.2%) ~ 대 75.4%) AC → PH(허셉틴) 부문에 찬성합니다.
보안 업데이트 시 이후 후속 조치 3.5-3.8년의 중앙값, "DFS의 분석은 DFS의 최종 분석에 나타난 이점의 범위를 재확인했습니다. 교차 대조군의 허셉틴에 파클리탁셀 화학요법에 허셉틴을 추가한 경우 질병 재발 위험이 52% 감소했으며 파클리탁셀 화학요법에 허셉틴을 추가한 경우에도 질병 재발이 37% 감소했습니다. 사망 위험.
NSABP B-31 및 NCCTG 9831의 통합 분석에서 최종 사전 계획된 OS 분석은 707명의 사망 당시에 수행되었습니다(AC → PH 그룹에서 중앙값 8.3년 추적). AC → P 처리에서 관찰된 것과 비교하여 AC → PH 처리는 OS에서 통계적으로 유의한 개선을 가져왔습니다(계층화된 HR = 0.64; 95% CI [0.55 - 0.74]; p-값 로그 순위
NSABP B-31 및 NCCTG 9831의 통합 분석의 최종 OS 결과는 아래 표 7에 요약되어 있습니다.
표 7: NSABP B-31 및 NCCTG 9831의 결합 분석에서 전체 생존의 최종 분석
A: 독소루비신; C: 시클로포스파미드; P: 파클리탁셀; H: 트라스투주맙
DFS 분석은 NSABP B-31과 NCCTG N9831의 결합 분석에서 나온 최종 OS 분석에서도 수행되었습니다. 업데이트된 DFS 분석 결과(계층화된 HR = 0.61; 95% CI [0.54 - 0.69])는 다음을 보여주었습니다. AC → P군 환자의 24.8%가 허셉틴 치료로 교차되었음에도 불구하고 무병생존(DFS)의 최종 1차 분석에서 관찰된 것과 유사한 무병생존(DFS) 혜택 무병생존율 77.2%(95% CI: 75.4% - 79.1% ) AC → PH 부문에서 8년으로 추정되었으며, AC → P 부문과 비교하여 11, 8%의 절대 이익이 있습니다.
BCIRG 006 연구에서 허셉틴은 도세탁셀과 함께, 화학요법 후 AC(AC → DH) 또는 도세탁셀 및 카보플라틴(DCarbH)과 함께 투여되었습니다.
도세탁셀은 다음과 같이 투여되었습니다:
• 정맥내 도세탁셀 - 1시간에 걸쳐 정맥내 주입으로 100mg/m2, 4주기 동안 3주마다 제공(첫 번째 도세탁셀 주기의 2일째, 이후 각 주기의 1일째)
또는
• 정맥내 도세탁셀 - 6주기 동안 3주마다 제공되는 1시간에 걸쳐 정맥내 주입으로 75mg/m2(첫 번째 주기의 2일째, 이후 각 주기의 1일째)
다음에:
• 카르보플라틴 - 목표 AUC = 총 6주기 동안 3주마다 반복되는 30-60분에 걸쳐 정맥내 주입으로 투여되는 6mg/mL/분.
허셉틴은 화학요법과 함께 매주 1회, 그 이후에는 총 52주 동안 3주마다 제공되었습니다.
연구 BCIRG 006의 효능 결과는 아래 표 8과 9에 요약되어 있습니다.추적 기간의 중앙값은 AC → D군에서 2.9년, AC → DH 및 DCarbH군에서 각각 3.0년이었습니다.
표 8: 연구 BCIRG 006 AC → D의 효능 분석 요약 ~ 대 AC → DH
AC → D = 독소루비신과 시클로포스파미드, 도세탁셀의 조합; AC → DH = 독소루비신과 시클로포스파미드의 조합, 도세탁셀과 트라스투주맙의 조합; CI = 신뢰 구간.
표 9: 연구 BCIRG 006 AC → D의 효능 분석 요약 ~ 대 DCarbH
AC → D = 독소루비신과 시클로포스파미드, 그 다음 도세탁셀; DCarbH = 도세탁셀,
카르보플라틴 및 트라스투주맙; CI = 신뢰 구간
1차 평가변수인 DFS에 대한 연구 BCIRG 006에서 위험비는 3년 무병 생존 측면에서 5.8% 포인트(86.7% ~ 대 80.9%) AC → DH(허셉틴) 부문에 찬성, 4.6% 포인트(85.5%) ~ 대 80.9%) AC보다 DCarbH(Herceptin) 부문에 찬성 → D.
연구 BCIRG 006에서 DCarbH(TCH) 암의 환자 213/1075, AC → DH(AC → TH) 암의 환자 221/1074, AC → D(AC → T) 암의 환자 217/1073이 Karnofsky 성능을 보였습니다. 상태 ≤90(80 또는 90). 이 하위 그룹의 환자에서 무병 생존(DFS) 이점이 관찰되지 않았습니다(DCarbH(TCH) 그룹에 대한 위험 비율 = 1.16; 95% CI [0.73; 1.83] ~ 대 AC → D (AC → T); 위험 비율 0.97; 95% CI [0.60; 1.55] 암용 AC → DH (AC → TH) ~ 대 AC → D).
또한, 분석이 수행되었습니다 사후 NSABP B-31/NCCTG N9831 및 임상 연구 BCIRG006의 공동 분석(JA)에서 얻은 탐색적 데이터는 표 10에 요약된 바와 같이 DFS와 증상이 있는 심장 사건을 결합합니다.
표 10: 분석 사후 NSABP B-31 / NCCTG N9831 및 임상 연구 BCIRG006의 공동 분석(JA) 결과 탐색, DFS 및 증상성 심장 사건 결합
A: 독소로비신; C: 시클로포스파미드; P: 파클리탁셀; D: 도세탁셀; 탄수화물: 카르보플라틴; H: 트라스투주맙
CI = 신뢰 구간
* 최종 무진행생존(DFS) 분석 당시 추적관찰 기간 중앙값은 AC → P군 1.8년, AC → PH군 2.0년이었다.
초기 유방암(neoadjuvant-adjuvant setting)
정맥내 제형
현재까지 보조제 환경과 선행 보조제/보조제 환경에서 화학요법과 함께 투여된 허셉틴의 효능을 비교한 결과는 없습니다.
선행 보조제 치료의 맥락에서, 다기관, 무작위배정 임상 시험인 연구 MO16432는 허셉틴과 안트라사이클린과 탁산을 모두 포함하는 선행 화학요법과 보조제로 허셉틴을 병용 투여하는 경우의 임상 효능을 평가하기 위해 설계되었습니다. 총 1년 치료. 이 연구는 새로 진단된 국소 진행성(3기) 또는 염증성 EBC를 가진 환자를 등록했습니다. HER2 + 종양이 있는 환자는 선행 화학 요법과 선행 보조 화학 요법을 동시에 받거나 선행 화학 요법을 단독으로 받도록 무작위 배정되었습니다.
연구 MO16432에서 허셉틴(8mg/kg 부하 용량, 이후 3주마다 6mg/kg 유지)은 다음과 같이 선행 화학요법의 10개 과정과 동시에 투여되었습니다.
• 독소루비신 60 mg/m2 및 파클리탁셀 150 mg/m2, 3주기 동안 3주마다 투여,
뒤이어
• Paclitaxel 175 mg/m2를 4주기 동안 3주마다 투여,
뒤이어
• 3주기 동안 4주마다 1일과 8일에 CMF,
수술 후
• 보조제 허셉틴의 추가 과정(1년의 치료 완료 시).
연구 MO16432의 효능 결과는 표 11에 요약되어 있습니다. 허셉틴 치료군의 추적 관찰 기간 중앙값은 3.8년이었습니다.
표 11: 연구 MO16432의 효능 결과
* 유방 및 겨드랑이 림프절에 침윤성 암종이 없는 것으로 정의
3년 무사건 생존율(65% ~ 대 52%).
피하 제형
연구 BO22227은 약동학 및 효능의 공동 1차 평가변수(투여 전 트라스투주맙 사이클 8의 최저점 및 최종 수술에서의 pCR 비율)를 기반으로 하는 허셉틴 정맥내 제형과 비교하여 허셉틴 피하 제형의 치료의 비열등성을 입증하도록 설계되었습니다. . 염증성 유방암을 포함하여 수술 가능하거나 국소적으로 진행된 HER2 양성 유방암(LABC)이 있는 총 595명의 환자가 화학요법(도세탁셀 4개 과정, 정맥내 주입에 의한 75mg/m2)과 함께 허셉틴 정맥내 제형 또는 허셉틴 피하 제형의 8개 과정을 받았습니다. , 그 다음 FEC([5-fluoruracil, 500mg/m2 에피루비신, 75mg/m2 사이클로포스파미드, 500mg/m2 정맥 내 볼루스 또는 주입])의 4개 과정, 이어서 수술 및 Herceptin 정맥내 제형 또는 총 1년의 치료 동안 추가 10주기 동안 원래 무작위 배정에 따른 허셉틴 피하 제형.
유방에 침습성 신생물 세포가 없는 것으로 정의되는 공동 1차 효능 평가변수(pCR)의 분석은 치료군에서 허셉틴 정맥내 제형의 경우 40.7%(95% CI: 34.7-46.9)의 비율과 45.4%( 허셉틴 피하 제형 부문에서 95% CI: 39.2-51.7%): 허셉틴 피하 제형 부문에서 4.7% 포인트 차이 pCR 비율의 차이에 대한 일방적 97.5% 신뢰 구간의 하한은 다음과 같습니다. 4.0 공동 1차 평가변수에 대한 피하 허셉틴 비열등성 확립.
표 12: 병리학적 완전 반응(pCR) 요약
* Pearson-Clopper 방법을 사용하는 이항 표본에 대한 신뢰 구간
** Anderson and Hauck의 연속성 보정이 이 계산에 사용되었습니다.
중앙값 기간이 40개월 이상인 더 긴 추적 기간의 분석은 IV 허셉틴과 비교하여 피하에서 허셉틴의 비열등한 효능을 뒷받침했으며, EFS 및 OS 결과는 비슷했습니다(3년 EFS 비율은 IV 허셉틴 투여군에서 73% 및 허셉틴 피하군에서 76%, 허셉틴 IV군에서 90%, 허셉틴 피하군에서 92%의 3년 OS 비율).
PK 공동 1차 평가변수의 비열등성에 대해서는 치료 주기 7 종료 시 트라스투주맙의 정상 상태 Ctrough 값, 섹션 5.2 약동학 특성을 참조하십시오.
비교 안전성 프로파일은 섹션 4.8을 참조하십시오.
연구 MO28048, 등록된 HER2 양성 EBC 환자 또는 허셉틴 피하 제형 코호트(N = 1868명의 환자, 신보조제 요법을 받고 있는 20명의 환자 포함) 또는 전달 장치를 통한 허셉틴 피하 제제(신보조제 요법을 받는 21명의 환자를 포함하여 N = 710명의 환자)는 새로운 안전성 신호를 나타내지 않았습니다. 결과는 허셉틴 정맥내 제형 및 허셉틴 피하 제형에 대한 알려진 안전성 프로파일과 일치했습니다. 또한 체중이 더 낮은 EBC 환자에서 허셉틴 피하 고정 용량 제형 보조제 치료는 체중이 더 나가는 환자에 비해 안전성, 부작용 및 심각한 부작용에 대한 위험 증가와 관련이 없었습니다.
소아 인구
유럽 의약품청(European Medicines Agency)은 유방암 소아 인구의 모든 하위 집합에 대한 허셉틴 연구 결과 제출 의무를 해제했습니다(소아 사용에 대한 정보는 섹션 4.2 참조).
05.2 약동학적 특성
3주마다 피하 투여된 600mg 용량의 트라스투주맙의 약동학을 III상 연구 BO22227에서 정맥내 경로(3주마다 부하 용량 8mg/kg, 유지 용량 6mg/kg)와 비교했습니다. 공동 1차 평가변수인 Ctrough 투여 전 주기 8의 약동학적 결과는 체중 조절된 정맥 내 허셉틴에 대한 피하 허셉틴의 비열등성을 입증했습니다.
사이클 8의 투여 전 시점에서 신보조제 치료 단계 동안 평균 Ctrough는 연구의 정맥내 허셉틴 암(57, 8 mcg/ml)에 비해 피하 허셉틴 암(78.7 ㎍/mL)에서 더 높았다. 보조제 처리 단계 동안 주기 13의 투여 전 검출 지점에서 관찰된 평균 Ctrough 값은 각각 90.4mcg/mL 및 62.1mcg/mL였습니다. 연구 BO22227에서 관찰된 데이터를 기반으로 하여 주기 8에서 정맥내 제형의 정상 상태가 달성되었습니다. 허셉틴의 피하 투여로 농도는 약간의 농도 증가와 함께 주기 7(투여 전 주기 8) 후 거의 정상 상태였습니다(
피하 투여 후 중앙값 Tmax는 "높은 개인간 변동성(범위: 1-14일)"으로 약 3일이었습니다. 예상대로 평균 Cmax 값은 허셉틴 피하 제형(149mcg/mL)에서 정맥 내 투여군( 주입 종료 시 값: 221mcg/ml).
투여 주기 7 후 평균 AUC0-21일은 허셉틴 정맥내 제형과 비교하여 허셉틴 피하 제형으로 약 10% 더 높았고, 평균 AUC 값은 각각 2268mcg/ml/일 및 2056mcg/ml/일이었다. 주기 12의 투여 후 AUC0-21일은 허셉틴 정맥 내 투여보다 허셉틴 피하 제제가 약 20% 더 높았으며, 평균 AUC 값은 각각 2610mcg/ml/일 및 2179mcg/ml/일이었습니다. 트라스투주맙의 제거율과 피하 투여를 위한 고정 용량 사용에 대한 체중의 유의한 영향을 고려할 때, 피하 투여와 정맥 투여 간의 노출 차이는 체중 의존적이었습니다. 체중이 90kg인 환자에서 AUC는 정맥 내 치료에 비해 피하 치료 후 20% 낮습니다.
EBC 환자에서 Herceptin IV 및 Herceptin SC 투여 후 관찰된 약동학 농도를 설명하기 위해 Herceptin IV 및 Herceptin SC 약동학의 통합 데이터를 사용하여 중앙 구획에서 병렬 선형 및 비선형 제거가 있는 집단 약동학 모델을 개발했습니다. 3상 연구 BO22227에서 피하 제형으로 투여된 트라스투주맙의 생체이용률은 77.1%로 추정되었고 1차 흡수율 상수는 0.4 day-1로 추정되었습니다. 선형 클리어런스는 0.111 L/day 및 중앙 구획 부피(Vc Michaelis-Menten 매개변수 값은 Vmax 및 Km에 대해 각각 11.9 mg/day 및 33, 9 mcg/ml였으며 체중 및 혈청 알라닌 아미노전이효소(SGPT/ALT)는 약동학에 통계적으로 유의한 영향을 미쳤습니다. 그러나 시뮬레이션 결과 EBC 환자에서 용량 조절이 필요하지 않은 것으로 나타났습니다. EBC 환자에서 허셉틴 SC 투여 요법에 대한 모집단 예측 약동학적 노출 매개변수 값(5번째 - 95번째 백분위수)은 하기 표 13에 제시되어 있습니다.
표 13 EBC 환자에서 Herceptin SC 600 mg의 q3w 투여 요법에 대한 인구 예측 약동학적 노출 값(5 - 95 백분위수)
트라스투주맙 세척
집단 약동학 모델을 사용하여 피하 투여 후 트라스투주맙의 휴약 기간을 평가하였다. 이러한 시뮬레이션의 결과는 환자의 최소 95%가 농도에 도달할 것임을 나타냅니다.
05.3 전임상 안전성 데이터
정맥 허셉틴
최대 6개월 기간의 연구에서 급성 또는 반복 용량 관련 독성의 증거가 없었으며, 최기형성, 여성 생식능력 또는 마지막 임신/전환 기간의 독성 연구에서 생식 독성의 증거가 없었습니다. 허셉틴은 유전독성이 아닙니다.트레할로스에 대한 연구 , 제형의 주요 부형제 중 하나는 독성을 나타내지 않았습니다.
허셉틴의 발암 가능성을 확인하거나 남성 생식 능력에 미치는 영향을 확인하기 위한 장기 동물 연구는 수행되지 않았습니다.
피하로 허셉틴
토끼에 대한 단일 용량 연구와 원숭이에 대한 13주 반복 용량 독성 연구가 수행되었습니다. 시노몰구스. 토끼 연구는 국소 내성의 측면을 조사하기 위해 특별히 수행되었습니다. 새로운 부형제 재조합 인간 히알루로니다제(rHuPH20)의 투여 경로 및 사용 경로 변경이 허셉틴의 안전성 특성에 영향을 미치지 않았음을 확인하기 위해 13주간 연구를 수행했습니다. .
Hyaluronidase는 인체의 대부분의 조직에서 발견됩니다. 재조합 인간 히알루로니다아제에 대한 비임상 데이터는 안전성 약리학적 종말점을 포함하는 기존의 반복 투여 독성 연구에 기초하여 인간에 대한 특별한 위험을 나타내지 않음 rHuPH20으로 수행된 생식 독성 연구는 높은 전신 노출에서 마우스에서 배태자 독성을 나타내었지만 기형 유발성은 나타내지 않았습니다 잠재적 인.
06.0 의약품 정보
06.1 부형제
재조합 인간 히알루로니다제(rHuPH20)
L-히스티딘
L-히스티딘 염산염 일수화물
α,α-트레할로스 이수화물
L-메티오닌
폴리소르베이트 20
주사용수
06.2 비호환성
허셉틴 피하 제형은 즉시 사용 가능한 용액으로, 다른 제품과 혼합하거나 희석해서는 안 됩니다.
06.3 유효기간
18개월
바이알에서 주사기로 옮겨지면 약은 2°C - 8°C에서 48시간 동안 물리적, 화학적으로 안정한 후 확산된 일광에서 실온(최대 30°C)에서 6시간 동안 안정합니다.
허셉틴은 방부제와 항균제를 포함하지 않기 때문에 미생물학적 관점에서 약을 즉시 사용해야 합니다.
06.4 보관 시 특별한 주의사항
냉장고 (2 ° C - 8 ° C)에 보관하십시오.
얼지 마십시오.
바이알을 빛으로부터 보호하기 위해 외부 상자에 보관하십시오.
허셉틴 피하 제제는 냉장고에서 꺼낸 후 6시간 이내에 투여하고 30℃ 이하의 온도에서 보관해야 합니다.
최초 개봉 후 보관 조건은 섹션 6.3 및 6.6을 참조하십시오.
06.5 직접포장의 성질 및 포장내용
5ml의 용액(600mg의 트라스투주맙)을 포함하는 플루오르화 필름 적층 부틸 고무 마개가 있는 6ml 투명 유리 유형 I 바이알 1개.
각 팩에는 하나의 바이알이 들어 있습니다.
06.6 사용 및 취급 지침
허셉틴은 입자나 변색이 없는지 확인하기 위해 투여 전에 육안으로 검사해야 합니다.
허셉틴은 일회용입니다.
허셉틴은 방부제와 항균제를 함유하고 있지 않기 때문에 미생물학적 관점에서 약을 즉시 사용해야 합니다. 약을 즉시 사용하지 않으면 통제되고 검증된 무균 조건에서 준비해야 합니다. 용액을 주사기에 옮긴 후에는 용액이 바늘에서 마르는 것을 방지하고 약의 품질을 손상시키지 않도록 주사기 캡으로 옮기는 바늘을 교체하는 것이 좋습니다. 피하주사바늘은 투여 직전에 주사기에 부착한 후 5ml까지 용량을 조절한다.
사용하지 않은 약과 이 약에서 파생된 폐기물은 현지 규정에 따라 처리해야 합니다.
07.0 마케팅 승인 보유자
로슈 등록 제한
6 팔콘 웨이
샤이어 파크
웰윈 가든 시티
AL7 1TW
영국
08.0 마케팅 승인 번호
EU / 1/00/145/002
034949026
09.0 최초 승인일 또는 승인 갱신일
최초 승인 날짜: 2000년 8월 28일
마지막 갱신 날짜: 2010년 8월 28일
10.0 텍스트 개정일
2015년 9월